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神经生物学

神经生物学


神经细胞 Astrogliosis Tripartite synapse Perikaryon 神经元的分类 神经胶质细胞的分类及其功能 神经元及神经胶质细胞间的相互作用 轴突运输系统 Astrocytosis 星型细胞增多症 (astrogliosis) is an abnormal increase in the number of astrocytes due to the destruction of nearby neurons, typically because of hypoglycemia(低血糖症) or oxygen deprivation (hypoxia 组织缺氧). 迅速占据由疾病或创伤导致的空间。形成物理障碍。阻碍髓鞘形成,Axon 移动。 The Tripartite (three-part) Synapse involves: 突触前、突触间隙、突触后 Perikaryon 核周体:The cell body of a neuron

神经元的分类 根据神经元形状来分: 多极神经元:大多数均为此类,一个轴突,多个树突。运动神经元以及中间神经元; 双极神经元:感觉器内多见(视网膜,味觉器官,嗅觉,内耳神经元)一个轴突一个树突; 假单极神经元:一个突出(可分支) ,感觉上行神经元(DRG) 。周围神经系统中的感觉神经元,具 有一根很长的树突以及一根与脊髓相连的短轴突。 Classification of Neurons by Axon Length 1. Golgi type I Neurons:Long axons (longest from the cortex to the tip of spinal cord, 50-70 cm) 2. Golgi type II Neurons:Short axons (shortest axons terminate only a few micron from cell body, interneurons) 3. Amacrine Neurons(无长突神经元) :An unusual cell type, lack axons 根据功能分类: 感觉神经元:从感受器上传至 CNS,接受刺激上传至 CNS; 中间神经元:在神经元之间交换信息,形成 CNS 的环路; 运动神经元:从 CNS 到效应细胞;传递下行冲动到达 PNS 效应器,执行行动。

神经胶质细胞包括: 中枢神经系统的神经胶质细胞 Astrocyte 星形角质细胞:对神经元起隔离、支持、营养作用;细胞突起末梢膨大成脚板,形成血脑 屏障的胶质界膜;分泌神经营养因子增生以修复神经组织损伤部位;参与神经递质代谢( Glu 、 GABA) ; Microglia 小胶质细胞:神经组织损伤后,活化为巨噬细胞,吞噬细胞碎屑和破坏的髓鞘;
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Oligodendrocyte 少突胶质细胞:构成中枢神经的髓鞘;抑制再生神经元突起的生长; Ependymocyte 室管膜细胞:分布在脑室周围,支持和保护,参与脑脊液形成; 周围神经系统的神经胶质细胞 Schwann cell/Neurolemmal cell 施万细胞/神经膜细胞:形成周围神经的髓鞘,绝缘、保护,在神经纤 维再生过程中有诱导作用; Satellite cell 卫星细胞:周围神经节中包绕神经元胞体,保护。 功能: 1. 支持作用:为神经元提供支架 astrocyte; 2. 运输营养物质:如 astrocyte 长突起末端膨大(end-foot)终止于毛细血管壁及神经元上,起到运输 营养物质的作用; 3. 分隔与绝缘作用:髓鞘,oligodendrocyte,astrocyte; 4. 修复与再生:astrocyte 吞噬溃变碎片形成 gliar scar。增殖的胶质细胞又称为反应性胶质细胞,释 放神经营养因子,促再生修复; 5. 屏障作用:血脑屏障 end-foot,ependymocyte; 6. 免疫应答:oligodendrocyte,astrocyte 表达 MHC II 结合外来抗原,microglia 吞噬功能; 7. 调节神经元功能:保持突触敏感性: astrocyte 摄取 Glu , GABA ;合成和分泌神经活性物质: angiotensin,NGF,PGL,白介素 神经元及神经胶质细胞间的相互作用? 神经元调控胶质细胞的增殖和分化,神经冲动影响胶质细胞形成髓鞘,神经元调控胶质细胞活性 轴突运输系统 Axoplasmic transport(轴浆运输) :神经元胞体合成的分泌物必须经轴浆流动运输到分泌部位,称为 轴浆运输。 Anterograde(顺向) :soma to end;kinesin 驱动蛋白介导 Retrograde (逆向) : end to soma; dynein 动力蛋白介导 (破伤风病毒, 狂犬病毒, 辣根过氧化酶 HRP) 轴浆运输与神经冲动传导无关! 1.顺向轴浆运输 顺向轴浆运输(anterograde anxoplasmic transport) : 指自胞体向轴突末梢进行的转运。胞体是 神经元合成代谢的中心,维持轴突代谢所需的蛋白质、轴突终末释放的神经肽及合成递质的酶类等 物质,均在细胞体合成,然后运至轴突末梢。快速轴浆运输是具有膜的细胞器,如线粒体、递质囊 泡和分泌颗粒等囊泡结构的运输,运输速度约410mm/d。慢速轴浆运输指胞体合成的微丝、微管及 轴浆内的可溶性物质向轴突末梢的运输(指的是由胞体合成的蛋白质所构成的微管和微丝等结构不 断向前延伸,其他轴浆的可溶性成分也随之向前运输) ,速度为1~12mm/d。 2.逆向轴浆运输 逆向轴浆运输指自末梢向胞体的转运。逆向运输除向胞体转运经过重新活化的突触前末梢囊泡 外,还能转运末梢摄取的外源性物质,是外源性亲神经物质的转运渠道,速度约205mm/d。神经生 长因子、狂犬病毒和破伤风毒素等也可通过末梢以入胞方式摄取,被逆向运输到胞体。

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神经细胞发育和突触形成 Growth cone Fasciculation Chemoaffinity hypothesis 1. 神经细胞的增殖,迁移和分化 2. 突触的形成 3. 活动依赖的突触重排 Growth cone 生长锥 神经突起末端膨大成扇形的生长顶端,它利于神经元的生长,轴突特殊路径的选择和对靶细胞的识 别,是所有树突和轴突生长最活跃之处 The growing tip of a neurite is called a growth cone, which is specialized to identify an appropriate path for neurite elongation. Fasciculation 成束化 一种是轴突粘合起来共同生长的机制 Axon 间:CAMs(Cell adhesion molecules) ; Axon 同细胞外基质( extracellular matrix ) :整合素( integrin molecules ) & 层粘连蛋白( laminin molecules) Chemoaffinity hypothesis 化学亲和假说 成年神经系统的精确拓扑联系是由于发育过程中的高度精确性的轴突生长和突触形成造成的:生长 锥行进路径上的其他细胞可以分泌化学信号,或细胞外基质成分,通过提供吸引和排斥的化学能作 用于生长锥上的受体,指导突触前神经元生长锥寻找正确的靶细胞,并且突触前和突触后的神经元 可以通过特异的化学标记互相识别并形成突触联系。

神经细胞的增殖,迁移和分化 a) 细胞增殖: 腹侧区域细胞伸出轴突(或树突)向上延伸并指向软脑膜区域(这是啥?)接触上端。在增殖 过程中,细胞核会向上迁移,从腹侧区域上移到软脑膜内表面,与此同时,细胞核内 DNA 进行 复制。当复制完成的时候,细胞和也再一次迁移到腹侧区域,此时细胞核内包含两套相同的遗 传物质。细胞从软脑膜内表面回缩,将细胞分裂成为两份。 b). 迁移 The daughter cells from the precursors that immature neuron are called Neuroblast. A scaffold for the migration provided by the radial glial cells.the first migration neuroblasts away from the ventricular form the cortical plate. 细胞迁移的支架是由放射状的胶质细胞提供。第一批迁移的神经母细胞是从神经管腔面向外迁 移,形成皮质板 - Inside-out development of the cortex: the first cells to migrate to cortical plate from VZ that form subplate; As these differentiate into neurons – become layer VI in the cortical plate;this process repeats again and again until all layers of the cortex;the sublate neurons disappear
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第一批细胞延放射胶质细胞支架迁移至皮质板下方形成皮质板下层,而后较早分化的较大神经 元先迁移并形成最内层,依次顺序向外;而较晚分化的较小神经元则通过已形成的层次迁移并 形成其外侧新的层次;故不论皮质的什么区域,其最内层总是最早分化,而最外层则最后分化。 C.) 分化 细胞具有神经元的外观和特点,称之为细胞分化;细胞分化是基因表达时空特异性的结果。分 化从神经突出从胞体的萌发开始,在最终完成分化之前,每一部都已经有严格的程序控制。分 化的过程中,轴突和树突的结构依赖于皮层周围的环境因子。

突触的形成【04 临 2 总结】 The three phases of pathway formation 需要选择路径,结构和细胞 Pathway selection – path;target selection – structure;address selection – cell The three phases depends on :直接的细胞与细胞的接触;细胞与细胞外分泌物的接触;通过 AP 和神 经递质的信息交换。 轴突的延伸:轴突延伸依赖于轴突的成束化和生长锥延底物表面的延伸,轴突间借黏附分子聚集成 束,并借整合素受体和细胞外基质的层粘连蛋白结合,介导生长锥内部的肌动蛋白分子聚合,形成 层状伪足/丝状伪足,推动生长锥向前行进。 轴突的引导:在生长锥行进途中的其他组织/细胞分泌导向信号分子,作用于生长锥表面的特异性受 体,一类可诱导肌动蛋白聚合、收缩,表现为引导作用,另一类可诱导肌动蛋白解聚,表现为排斥; 当生长锥到达靶组织后,靶组织分泌终止信号,使生长锥停止延伸。 突触的形成: (以神经肌接头为例) , 在 ECM 的层粘连蛋白作用下, Ca2+内流入神经元末梢, 触发 agrin 分子释放,agrin 分子结合肌细胞膜的受体 MuSK,MuSK 使 rapsyn 蛋白磷酸化,后者诱导 N-ACh 受体交联聚合。 The elimination of cells and synapse 细胞和突触的排除 1. Cell death 通过 PCD,在整个路径形成过程中,神经元被排除;选择性细胞死亡实现细胞输入与 其目标的配对;输入神经元竞争目标神经元分泌的有限数量的营养因子; 2. Changes in synaptic capacity 【突触容量?】 每一个神经元在其树突以及胞体上仅能接受一定数量的 突触,称为 synaptic capacity。它在发育过程中早期达到高峰,然后慢慢下降。 【研究突触排除的模式 系统:肌肉纤维的基底膜上的突触排除,突触后膜的 AChR 效应】

3.活动依赖的突触重排【还需要补充。 。 。 】 1. 突触分离: 以视觉传入神经为例,两根来自同一只眼睛的传入神经如果同时兴奋则足以兴奋外侧膝状体的目的 神经元,而下侧眼睛的神经元却不行。 同样的,下侧眼睛的传入神经元如果同时兴奋也足以兴奋外侧膝状体下部的目的神经元,而上侧的 神经元却不能。

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经过一段时间之后,共同兴奋的神经元―捆绑成束‖(wire together),并且,不同时兴奋的神经元会 彼此间失去链接。 2. 突触的对应投射 【其实我一直不太明白这个放在这里啥意思】顶盖有内高外低的 Wnt3 梯度,其排斥性受体 Ryk 在 视神经呈腹侧高背侧低的梯度,其吸引性受体 Fzl 均匀分布于视神经腹背轴线。 (A)鼻颞视轴突依赖 EphA 介导的 ephrinA 排斥信号,EphA 以鼻侧高颞侧低的梯度存在于视网膜, 而其配体 ephrinA 以梯度形式存在于顶盖 (B)背腹视轴突投射依赖两套信号:ephrinB 和 EphB,Wnt 和 Ryk,Fzl。ephrinB1 在顶盖内呈内 高外低的梯度,EphB2 和 B3 在视神经呈腹侧高背侧低梯度 3.猫纹状体中视觉优势锥的分离(这里要注意地点是纹状体啦!) 最开始从外侧膝状体输入的神经元在 layer IV 是相互混杂的;但是经过了胎儿以及婴儿的最初阶段, 那些从眼球而来的输入神经元【这里我觉得她课件上好像有问题,神经元到底从哪儿输入的?】分 离成为一个个的视觉优势锥排列在 layer IV. Torsten 的实验结果:22 个月的单眼视觉剥夺之后,没有视觉剥夺的单侧眼睛在 layer IV 有明显的扩 大的视觉优势锥。通过电生理记录纹状体的神经元活动我们可以看到,没有被剥夺视觉的那侧的眼 睛的传入神经元在 layerIV 上占有的比例超出正常状态,也就是发生了视觉优势的改变。 皮质突触可塑性的初步机制: 一方面来源于基因控制:蛋白质分布的时空特异性,例如 Chemoattraction and chemorepulsion 另一方面,经过一段时间之后,共同兴奋的神经元―捆绑成束‖(wire together),并且,不同时兴奋 的神经元会彼此间失去链接。 此外,皮层及周围的环境因子对于神经元的影响。 以上这些多方面共同作用,产生了以上我们观察到的结果——视觉优势的改变。 未成熟视觉系统的兴奋性突触传递: Glu 受体是兴奋性的:突触后膜上的 Glu 离子通道允许带正电荷的例子通过,进入突触细胞后膜内。 Glu 受体可以细分为 AMPA 和 NMDA 两种。 AMPA 受体和 NMDA 受体在很多突触上都是共定位的。 而 NMDA 受体可以被突触前及突触后的刺激所兴奋。 长时程突触易化/抑制,在长时程的诱导之后,会在突触数量和受体数目上发生改变; 静默突触以及它们的成熟; 关键时期的内容以及其重要性(大约就是说,关键时期非常重要,基本上就是在那段时间内决定, 过了那段时间在想挽救就来不及了。。。)猴子出生后 6 个月内,猫出生后 3-6 周,人三岁之前。 关于突触修饰的终止,有三种假说: 可塑性消失 when: 1. 轴突生长停止 2. 突触传递成熟 3. 皮层兴奋受到控制
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总体整理一下思路: 活动依赖的突触重排是神经元电活动和突触传递的结果,发生于尚未成熟的神经系统,包括突 触分离、突触竞争和突触会聚。 突触分离:外侧膝状体中视网膜轴突的分离,(来自双眼视网膜的不同突触前神经元最初集中 于同一突触后神经元),但只有前后成分电活动相同才被保留,而形成特异的外侧膝状体板层,其 余回缩或消失;视皮质中外侧膝状体轴突的分离,(来自双眼的突触前神经元轴突开始混合存在于 视皮质 IV 板层),在不同电活动影响下形成各自的优势柱。 突出汇聚:只有左右眼同步活动时,IV 板层中来自左、右眼的突触前神经元汇聚于板层 III,形 成双眼感受野。 突触竞争:双眼突触前神经元主动竞争突触后神经元的过程。

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神经系统的信息传递 神经递质的判定标准 1. 合成该递质或其前体的合成酶 2. 贮存突触小泡内,免遭破坏。 3. 能与突触后膜的相应受体结合,发挥生理效应 4. 突触部位有该递质失活的酶或回收装置。 5. 递质类似物可加强其作用,受体阻断剂可阻止 神生课件上的标准: 1.突触前神经元存在合成递质的前体和酶体系,并能合成该递质 2.递质存在突触小泡内,当冲动抵达末梢时,小泡内递质能释放入突触间隙 3.递质释出后经突触间隙作用于后膜上特异受体而发挥其生理效应 4.存在使该递质失活的酶或其他方式(如重摄取) 5.有特异的受体激动剂或拮抗剂,并能够分别拟似或阻断该递质的突触传递作用

神经递质与神经调质的区别及联系 神经调质(neuromodulator) :有一些神经调节物本身并不直接触发所支配细胞的功能效应,只是调制 传统递质的作用 1. 可为神经细胞、胶质细胞或其它分泌细胞所释放,对主递质起调制作用 2. 本身不直接负责跨突触信号传递或不直接引起效应细胞的功能改变,而是通过改变突触前终末 递质释放或改变靶细胞对递质的敏感性来调节信息传递的效率,增强或削弱递质的效应 3. 间接调制主递质在突触前神经末梢的释放及其基础活动水平 4. 影响突触后效应细胞对递质的反应性,对递质的效应起调制作用 调质与递质并无明确的界限: 调质是从递质的概念中派生出来的;某些化学物质在一种情况下发挥递质的作用,而在另外的情况 下是调质 神经肽的功能 1.神经递质神经内分泌方式,通过循环系统到达远隔靶器官 2 神经调质 2 神经营养作 用

神经递质合成,储存,释放和失活 ACh 的合成(合成的原料及部位) :乙酰辅酶 A(AcCoA)+胆碱生成乙酰胆碱;ACh 主要在神经末梢 中合成, 只有少量来自胞体。神经肽在胞体又小分子氨基酸合成后,经轴浆运输至神经末稍。 ACh 的贮存:囊泡内:约 50%,浓度约 150 mmol/L;囊泡外(胞浆):约 50%,浓度约 20~30 mmol/L。 ACh 的释放(囊泡假说) :基本论点: 突触囊泡相当于递质量子,囊泡内含物的释放相当于量子的释 放,囊泡外排作用和递质释放是同步的,1 个囊泡释出 1 个量子的 ACh。 公式:囊泡=量子,释放=囊泡外排
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ACh 的失活及再摄取:酶水解:AChE 存在于突触前后膜及突触栅里,它可以迅速地催化末梢释出 的 ACh 的水解,是 ACh 失活的主要方式;扩散失活:经计算 ACh 从突触栅通过扩散降低浓度一半 所需进间为 0.5 ~ 2 ms。再摄取:在其生理失活过程中是微不足道的,只在依色林或有机磷毒剂抑制 AChE 的条件下才表现得明显起来。经典神经递质可被重摄取,也可被酶解,但神经肽类只能被酶 解。

神经递质的释放和调控 递质释放过程:动作电位→ Na+内流→ 突触前膜的去极化→电压门控式钙通道的开放→ Ca2+内流 →囊泡的膜同突触前膜的融合→泡裂外排→递质释放入突触间隙 突触前末梢的去极化是诱发递质释放的关键因素: 引起突触前膜递质的释放不是 Na+、 K+移动本身; 而是由 Na+内流时造成的膜的去极化;不伴随离子移动的人工去极化也能诱发囊泡的释放。 钙离子进入突触前膜是递质释放过程的触发因子 递质的量子式释放(Quantal release) 突触前膜自发释放小量神经递质即 ACh 所引起。递质的量子式 释放(quantal release)理论:递质的释放是以―最小包装‖的形式进行的,一次神经冲动在突触前膜引发 的递质释放的总量,应取决于参与释放的最小包装的数目。 递质的释放所要求的电刺激频率不同 低频率电剌激引起经典递质释放; 高频率电刺激同时可引起经典递质与神经肽释放 递质释放的突触前调制 递质的释放受自身受体或异源受体的调节; 突触前自身受体激活后的效应: 使突触前膜超极化,减少冲动到达末梢时电压门控 Ca2+通道的开放,减少突触前末梢 Ca2+内 流,以致递质释放减少(负反馈),使突触前膜去极化,Ca2+通道开放,Ca2+内流增加,导致递质释 放增加(例如突触前膜 N-乙酰胆碱受体(N-AChR)激活→ACh 释放增加) 某些突触前受体能够被邻近神经末梢释放的递质激活, 此类受体调节称异源受体(heteroceptors)调节。 如谷氨酸能神经末梢的突触前膜分布有 GABAB 受体,它接受邻近的?-氨基丁酸(GABA)能神经元 释放并弥散来的 GABA(旁分泌)调节,抑制谷氨酸的释放

中枢突触整合 突触的整合作用是神经元间信息传递的基础;突触后电位的总和是突触整合的简单形式: 空间总和(spacial summation);时间总和(temporal summation) 影响突触整合的因素: ? 空间常数(space constant,λ):决定去极化电流在被动传播过程降低的程度,空间常数越大,空间整 合效果越大 ? 时间常数(time constant,τm):决定突触电位的时程,主要影响时间总和;时间常数越大,时间整合效 果越大,以致于达到阈电位水平爆发动作电位
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树突的性质和突触的位置是影响突触整合的重要因素 轴突始段是突触整合的关键部位

突触传递的可塑性 突触易化(synaptic facilitation):当突触前末梢接受一短串刺激时,虽然每个刺激都引起递质的释放, 但后面来的刺激引起的递质释放要比它前面刺激引起的为多 突触强化(synaptic potentiation)或强直后强化(posttetanic potentiation) ? 长时程强化(long?term potentiation, LTP):由于突触连续活动而产生的可以延续数小时乃至数 日的该突触活动的增强 ? 长时程弱化(long?term depression, LTD) :由于突触连续活动而产生的可以延续数小时乃至数 日的该突触活动的抑制

突触传递和各种生理及病理现象【这个超级琐碎。 。 。看看课件上面说的那些那么多的病理吧~】

突触递质传递和神经系统研究方法 1. 神经元投射的研究:研究神经元间的联系是神经科学领域的一个基本问题。在这方面,应用最广 的方法——利用神经元轴浆运输现象的示踪法: ? HRP 神经束路追踪法:辣根过氧化物酶,是从辣根中提取出来的一组同工酶的混合物,分子量 40 kD。它可被神经元末梢或胞体摄入,逆向或顺向运送至神经元胞体或末梢部位。其摄取不需 要神经元损伤。顺向转运速度达 28-43 cm/day。 ? 荧光金:优点:高灵敏度和可靠性;不被未损伤纤维摄取;不扩散出标记神经元;保留时间可达 1 month;荧光稳定;操作简便、安全;保质期长;与其他方法兼容性强。应用:除可观察逆向 示踪,还可观察新生神经元的突触功能。 2. 递质和递质合成酶的定位 免疫组织化学;原位杂交 小分子物质,肽类物质----原位杂交

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神经系统对运动的调控 Muscle spindle

The γ loop

Spinal central pattern generators The motor unit is an alpha motor neuron and all of the muscle The motor neuron pool is all of the alpha motor neurons that innervate one muscle

中枢神经系统对运动协调能力调控的层次 最高层次的调控是在前脑新皮层以及基地神经节为代表,他们控制运动的策略 strategy,即如何完成 动作或者如何最好的完成目标。中间水平的调控在于战术 stactics 水平,通过皮层运动区以及小脑体 现,决定肌肉收缩的顺序,组织安排空间以及时间,以便连贯的准确的完成策略目标。最低水平的 调控在与实行 execution,以脑干以及脊髓为代表,内容为如何履行想法,通过运动神经元以及中间 神经元的激活,产生完成目标的运动并对姿势做出必要的调整。 The motor control can be divided into two parts: The spinal cord’s command and control of coordinated muscle contraction The brain’s command and control of the motor programs in the spinal cord

人行走时双脚能交替收放的脊髓机制 行走时双脚交替收放的环路在脊髓节段:能够产生周期性运动活性的环路 central pattern generators。 How do neural circuits generate rhythmic patterns of activity? 最简单的产生这种收放模式的神经元,一些单个神经元,其膜性质使得其具有了 pacemaker 的性质 (pacemaker neurons); Rhythmic activity in a spinal interneuron,(Pacemaker neuron) 1. 静息状态下,NMDA 受体以及钙激活的钾离子通道处于关闭状态 2. Glu 导致 NMDA 受体开放,细胞膜去极化,Ca 内流 3. 胞内升高的钙离子浓度是的钙依赖的 K 离子通道开放,钾离子外流,细胞膜超极化。膜超极化导 致 Mg 内流并阻断 NMDA 通道,阻断 Ca 内流。 4. Ca 浓度下降导致钾离子通道关闭,开始另一个振荡。 当然,也有部分神经元以周期性去极化作为对于 NMDA 受体激活的反应. 步行通过一个稳定的输入型号激活与分别控制伸肌和屈肌的运动神经元的两条中间神经元。持续的 输入信号导致终极神经元产生输出信号的爆发。两条中间神经元通过其他抑制性中间神经元交互着 抑制彼此的活性。一个神经元其活性爆发时,另一个神经元活性得到抑制】
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大脑对脊髓运动功能调控的内,外侧通路的起源,功能及其调控机制 (1)内侧通路包括 5 条:皮质脊髓束不交叉部分、顶盖脊髓束、前庭脊髓束、中脑网状脊髓束 和延髓网状脊髓束: 皮质脊髓束:来自皮层运动区,双侧投射,控制躯干和肢带肌活动; 顶盖脊髓束:接受来自上丘传递的视觉信息,传出控制颈、肩部肌肉运动,对外界刺激反应; 前庭脊髓束:接受来自前庭神经、前庭核传递,感受运动中的平衡信息,传出控制颈、肩部肌 肉运动和躯干、四肢的伸肌张力,调控姿势、维持平衡; 中脑网状脊髓束:下行投射之重力拮抗肌,增强其肌紧张以拮抗重力作用,维持姿势; 延髓网状脊髓束:同中网脊束作用相反,减弱伸肌抗重力作用。 (2)外侧通路包括 2 条:皮质脊髓束交叉至对侧部分,红核脊髓束: 皮质脊髓束:40%来自顶叶皮质,30%来自 6 区,30%来自 4 区,下行至脊髓前角背外侧,调控 肢端肌的精细随意运动和技巧运动; 红核脊髓束:大部分加入皮脊束。 大脑初级运动区和次级运动区作用的区别 初级运动区(primary motor area),即 4 区(M1); 次级运动区(secondary motor area)包括:1. 辅助运动区(supplementary motor area, SMA),位于初级运 动皮层前面的 6 区皮层的内侧部分,大部分在大脑半球的内侧面;2. 外侧前运动区(lateral premotor area,PMA)或称前运动皮层(premotor cortex),位于 6 区的外侧部分。
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区别: 初级运动皮层主要和运动的执行有关; 次级运动区主要与运动的准备(策划)有关,使用 PET 影像研究局部脑血流与运动的关系: 1. 执行简单动作如单指按压弹簧,则 4 区(M1)的手代表区血流增加 2. 执行复杂动作如轮番手指,则辅助运动区(SMA)的血流亦增加 3. 若只默想复杂动作,则仅有辅助运动区的血流增加 次级运动区是选择正确的运动战略所必需的,和初级运动皮层相比,损毁次级运动区(前运动皮层、 辅助运动区和后顶叶皮层区)引起更为复杂的运动异常,主要影响制定正确运动策略的能力。 大脑皮层与基底神经节的纤维联系,发挥作用的神经递质及大脑皮层与基底节之间的相互作用 尾核与壳核是基底神经节的主要输入核(input nuclei),苍白球的内侧部、脚内核和黑质网状部是基底 神经节的主要输出核(output nuclei),后两者的结构和机能也很相似。基底神经节(basal ganglia)是从 端脑衍生的一些皮层下神经核团的总称,位于大脑两半球的深部。基底神经节中与运动功能有关的 主要是纹状体(striatum) 从大脑皮层到纹状体的输入为兴奋性,Glu 能。纹状体到其他基地神经节通路为抑制性,GABA 能。 苍白球外侧部到内侧部的神经元也是抑制性的,GABA。 皮层也发出兴奋性 Glu 能神经纤维到下丘脑,下丘脑投射兴奋性 Glu 能纤维到达苍白球内侧部分, 丘脑与皮层间所有的兴奋性递质似乎都是 Glu。多巴胺是基底神经节非常重要的递质,其通路从黑 质起始,投射到纹状体和苍白球。 纹状体的主要传入冲动来自大脑皮层广泛的区域(运动区、体感区、联合区、边缘区甚至顶叶)传出冲 动经过丘脑返回皮层,主要是辅助运动区(supplementary motor area)和运动前皮层(premotor cortex), 而与脊髓没有直接的联系。 基底神经节与大脑皮层的纤维联系,与运动有关的主要为三条回路:

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1、 直接通路:皮层?新纹状体?苍白球(内侧)?丘脑?皮层回路 2、 间接通路:皮层?新纹状体?苍白球(外)?丘脑底核?苍白球(内)?丘脑?皮层回路 3、间接通路抑制通路:皮层?新纹状体?黑质?丘脑?皮层回路 纹状体(尾壳核)?黑质间存在具有局部定位特征的往返纤维联系。从黑质的致密部有纤维投向新纹状 体,组成多巴胺能神经元系统;但黑质除有纤维至上丘和脚桥被盖核外,没有其他向下投射的纤维。 所以,基底神经节的运动功能是通过大脑皮层中与运动控制有关的区域而间接实现的。 小脑的三个功能分区,传入及传出纤维联系及其生理功能 小脑(cerebellum)是中枢神经系统中最大的运动结构,主要作用是维持躯体平衡、调节肌肉张力和协 调随意运动。小脑并不直接发起运动和指挥肌肉的活动,而是作为一个皮层下的运动调节中枢配合 皮层完成这些运动机能。切除全部小脑并不妨碍运动的发起和执行,但运动是以缓慢、笨拙和不协 调的方式进行的。 另一重要功能是运动学习(motor learning):参与技巧性运动的获得和建立过程 从功能和进化的观点来看,可以将小脑划分成前庭小脑、脊髓小脑和皮层小脑三个主要的功能部分。 它们分别主要接受前庭系统、脊髓和大脑皮层的传入,而且它们的传出也相应地主要作用于前庭核、 脊髓和大脑皮层。

1. 前庭小脑-维持躯体平衡和眼球的运动: 构成:主要是绒球小结叶。靠近绒球小结叶的蚓垂也接受前庭系统的传入 传入纤维:初级传入纤维起自两侧半规管和耳石器,次级传入纤维则是起源于前庭核的间接投射。 它们向小脑传递了头部位置和方向变化的信息 传出纤维:通过前庭核,经前庭脊髓束影响脊髓中支配体轴肌肉的运动神经元的兴奋性活动,控制 体轴肌肉的收缩活动,维持躯体平衡 前庭小脑也接受经桥核转接的外侧膝状体、上丘和纹状皮层等处的视觉传入,因而它还通过对眼外 肌神经核的传出,控制眼球的运动和协调头部运动时眼球为保持视像而进行的凝视运动 2. 脊髓小脑-调节肌紧张 构成:脊髓小脑纵贯小脑体的前叶和后叶的正中部分,包括内侧区和中间区两个纵区 传入:主要来自脊髓的躯体感觉信息,经直接的和间接的脊髓?小脑通路到达小脑 脊髓小脑还接受经脑桥接转的大脑皮层感觉区和运动区的传入信息 此外,脊髓小脑还接受视觉、听觉和前庭信息 传出:内侧区经顶核、中间区经间位核到达脑干和运动皮层 效应:控制脑干和皮层起源的内侧和外侧下行系统,对进行中的肢体运动起重要的适时调节作用
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脊髓小脑利用感觉反馈信息调节肌肉张力和适时地调节进行中的运动,配合大脑皮层对随意运动进 行实时的管理 脊髓小脑及时地获取并实时地利用来自大脑皮层的内反馈信息和来自外周的外反馈信息。在大脑皮 层向脊髓发出运动指令的同时,也通过锥体束的侧支--(皮层-脑桥-小脑;皮层-网状-小脑; 皮层-橄榄-小脑)向脊髓小脑送去了运动指令的副本(传出拷贝)--内反馈信息 另一方面,有运动指令所发动的随意运动也激活了外周皮肤、肌肉和关节感受器,其传入冲动经脊 髓-小脑通路到达脊髓小脑,使脊髓小脑获得了大量有关运动执行情况的躯体和本体感觉的外周反馈 信息 小脑的作用在于将这些内、外反馈信息进行比较和整合,觉察运动执行情况与运动指令之间的误差, 发出校正信号向上经丘脑外侧核到达大脑皮层运动区,修正皮层运动区的活动,使其符合当时运动 的情况;向下经红核脊髓束和网状脊髓束间接地调节外周肌肉装置的活动,纠正运动的偏差,使运 动按照中枢运动指令预定的目标和轨道正确地执行 3. 皮层小脑-调节随意运动 构成:皮层小脑即小脑的外侧区 输入纤维:来自于大脑皮层的感觉区、运动区、运动前区和感觉联络区;这些传入纤维均经脑桥核 接转而发散到对侧小脑半球;它不接受外周感觉的输入 传出纤维:从齿状核发出,经丘脑腹外侧核回到大脑皮层运动区 效应:皮层小脑与皮层感觉联络区、运动前区以及基底神经节一道参与随意运动的计划和运动程序 的编制过程

苔藓纤维及攀缘纤维在小脑传递不同信息中所起的作用 作用: 苔藓纤维和攀缘纤维是小脑的兴奋性传入神经元,向小脑传递不同的信息、起不同的作用: 苔藓纤维:在自然行为状态下,发放频率较高,使浦肯野细胞产生 20~150Hz 的高频简单锋电 位发放,在较大的频率范围内对输入信号的变化作出相应的放电增加或减少反应;运动或感觉刺激 可进一步提高或降低浦肯野细胞的简单锋电位发放频率,表明苔藓纤维可以适时地提供外周本体和 皮肤感觉的强度和时间编码信息,直接参与运动的控制。 攀缘纤维:在自然行为状态下,呈低频而不规则的活动, 使浦肯野细胞产生 0.1~2Hz 的复杂锋 电位,同样的感觉或运动刺激并不能增加复杂锋电位的发放频率,提示攀缘纤维传入的信息不大可 能反映运动或感觉刺激的强度和时间特征,因而不直接参与运动的控制过程。 攀缘纤维在小脑感觉运动整合过程中的作用: 1. 攀缘纤维传入所引起的复杂锋电位可以导致平行纤维浦肯野细胞突触传递效率的长时程降低,这 种突触功能的长时程可塑性变化可能是小脑运动学习的神经基础。 2. 向小脑提供运动执行过程中的误差信息,让小脑知道实际进行中的运动偏离了预定的轨道 3. 使下橄榄?小脑系统可能作为一个中枢时钟样机构,对肌肉的舒缩活动或运动起到定时(timing)作用

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运动的策划,执行及协调的调节部位,基底神经节及小脑在其中的作用 次级运动区主要与运动的准备(策划)有关;初级运动皮层主要和运动的执行有关 小脑(cerebellum)是中枢神经系统中最大的运动结构 主要作用是维持躯体平衡、调节肌肉张力和协调随意运动 小脑并不直接发起运动和指挥肌肉的活动,而是作为一个皮层下的运动调节中枢配合皮层完成这些 运动机能。切除全部小脑并不妨碍运动的发起和执行,但运动是以缓慢、笨拙和不协调的方式进行 的。 另一重要功能是运动学习(motor learning):参与技巧性运动的获得和建立过程 纹状体的主要传入冲动来自大脑皮层广泛的区域(运动区、体感区、联合区、边缘区甚至顶叶)。传出 冲动经过丘脑返回皮层, 主要是辅助运动区(supplementary motor area)和运动前皮层(premotor cortex), 而与脊髓没有直接的联系

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离子通道 1、离子通道及钠钾泵(这个不用了吧,讲了太多遍。 。 。 )

2、离子通道的分类

3、不同类型离子通道的门控特性 Voltage-gated:门控能量来自膜电位变化,对离子特异性高,且有正反馈效应; Ligand-gated:门控改变来自通道蛋白结合相应配体(配体可来自胞外或胞内) ,有相对特异性、 可逆性和竞争性; Mechanogated:门控能量来自牵拉、压力等机械能

4、离子通道的主要研究方法 电生理:膜片钳(Patch clamp recordings),双电极电压钳(Two-electrode voltage clamp) 分子生物学:基因克隆,PCR,Northern blot 细胞生物学:共聚焦显成像(Confocal Imaging), 生物化学:Western blot,荧光共振能量转移(FRET, Fluorescence Resonance Energy Transfer), 荧光探针(Fura-2/AM, Indo-1/AM) 结构生物学:NMR (Nuclear Magnetic Resonance),X-ray crystallography

离子通道病(具体机制还是看课件吧,太琐碎。 。 。 ) K+Ch:常染色体显性良性家族性新生儿惊厥(benignfamilialneonatalconvulsions,BFNC),癫痫, 长QT综合征,Jervell和Lange-nielsen(JLNS)综合征,Andersen综合征 Na+Ch:高钾型周期性麻痹(Hyperkalemic periodic paralysis, HyPP),正常血钾型周期性麻痹,先 天性副肌强直,先天性肌无力,3-型长QT综合征,全面性癫痫热性发作叠加症(generalized epilepsy with febrile seizures plus),先天性无痛 Ca2+Ch: 2-型发作性共济失调(Episodic Ataxia Type-2), 家族性偏瘫型偏头痛(Familial Hemiplegic Migraine),低钾型周期性瘫痪(HypoPP),恶性高热,Lambert-Eaton肌无力综合征,癫痫 Cl-Ch:CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator,囊性纤维化跨膜转导体), 先天性肌强直(Thomsen型),隐性遗传全身性肌强直(Becker型),囊性纤维化病遗传性肾结石病,3型Bartter综合征(低血钾、碱中毒、高钙尿)

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感觉 1、感受器及感受器的活动特征 (1)感受器:体表或组织内部存在着一些专门感受机体内、外环境变化所形成的刺激的结构和 装置。感受器是一种换能装置,把各种形式的刺激能量(化学能、光能、机械能和热能等)转换为 电信号,并以神经冲动的形式经传入神经纤维到达中枢神经系统。 (2)感受器的活动特征 A、transduction:第二信使或者对离子通道的直接作用而实现;通过影响离子的运动,改变跨膜 的电荷分布,导致膜电位的变化,即感受器电位(receptor potential)。感受器电位以电紧张形式扩 布,在传入神经纤维中编码为神经脉冲,传至神经系统。实际引起动作电流发生的电位称为发生器 电位(generator potential),是感受器电位传到神经末梢的那部分。 B、adequate stimulation:一种感受器对某种能量形式的刺激反应最灵敏。 C、adaptation:在感觉刺激长期作用下,感觉强度发生变化(通常是减退)。在感受器水平上, 当一个恒定强度的刺激施加于感受器时,其感觉传入神经中的脉冲频率随时间推移而逐渐下降。 2、感觉模态(modality) 每个感觉器官传递一组性质上相似的感觉印象或模式 3、感受器的适应 适应的概念见前 快适应(fast adaptation):适应很快,不能用于传递持续性信号,适用于传递快速变化的信息, 但对刺激的变化敏感,而且脉冲频率与变化产生的速率相关,如触觉感受器——触觉小体。慢适应 (slow adaptation):适应很慢且不完全,长时间刺激后感受器电位及脉冲频率仍维持在相当高的水 平,如肌梭本体感受器、颈动脉窦压力感受器、痛感受器等。 4、感觉信号在感觉通路中的编码 特殊能量定律(doctrine of specific nerve energies):传入冲动沿特定的通路到达特定的皮层结 构,引起特定的感觉,所以不论刺激发生在感觉通路的任何部分、不论刺激是如何引起的,所引起 的感觉都是和感受器受到刺激引起的感觉相同。 感觉通路的编码:每经过一次神经元间的传递,都要进行一次重新编码。 感觉回路结构方式:幅散和聚合;特异感觉通路和非特异通路。(特异:点对点投射,有明确 的感觉传导通路,一般含三级神经元中间经丘脑感觉接替核,最后终止于皮层IV层感知特定感觉, 可引发动作电位,不易受药物作用;非特异:弥散性投射,感觉传导过程发出较多侧枝,换元次数 多且经过丘脑非特异核团,终止于皮层各层,维持皮层的基本兴奋状态,易受药物影响。) 5、感受野(receptive field) 对于感觉通路中的任一神经元来讲, 感受野系指所有能影响其活动的感受器所组成的空间范围。 具有大小不一性、非均质性和相邻相似性。 6、感知觉的一般规律 (1)刺激强度和感知觉强度的函数关系:Stevens函数 I ? K ? ( S ? S0 ) ,I为强度,S为刺激强
n

度,S0为刺激阈值,K、n为常数;Weber-Fechner定律 I ? K ? log S 。 (2)感觉的时间特性:融合,适应,刺激的时程对感觉强度有显著影响。
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(3)空间辨别和对比:当刺激强度低时,空间辨别能力很差,随着刺激的增强,空间分辨能力 提高。 (4)lateral inhibition,feed forward,feedback,descending inhibition。

7、视杆细胞和视锥细胞 共同点:视杆细胞和视锥细胞均由胞体、内侧突起和外侧突起三部分组成。外突中段有连接纤 毛将其分为内节和外节。内节含丰富线粒体、粗面内质网和高尔基复合体,是合成感光蛋白的部位。 外节为感光部位,其基部一侧细胞膜内陷并反复折叠,形成大量平行层叠的扁平状膜盘。 主要差别:视杆细胞外突细长,呈杆状,称视杆。膜盘与细胞膜分离,游离存在。膜盘由外节 基部产生, 在顶端不断脱落, 被色素上皮细胞吞噬, 因此不断更新。 膜盘上含有视紫红质 (rhodopsin) , 与感受暗光与弱光有关。视锥细胞外突呈圆锥形,称视锥。膜盘大多不与细胞膜分离,也不脱落。 不同视锥细胞上分别镶嵌有感受蓝、绿、红三种颜色的视色素,与感受强光和不同颜色有关。 视网膜外周光感受器细胞数目多于神经节细胞,分辨精细物体能力弱,视网膜中央凹处,光感 受器细胞和神经节细胞一一对应,且无其它细胞,精细度高且无散射。 8、视杆细胞的光反应通路 视杆细胞在光暗时去极化,在光亮处超极化,由视紫红质调控。视紫红质由视黄醛(retinal)和 视蛋白(opsin)构成,其中视蛋白为视黄醛受体,视黄醛开始以非活性形式结合再视蛋白尚,接受 光照后构象改变从而激动视蛋白。 光暗时,鸟苷酸环化酶(GC)持续催化产生cGMP,Na+cGMPCh开放,Na+内流,膜除极。 光照时,视紫红质活化→偶联G蛋白活化→下游磷酸二酯酶水解cGMP→Na+cGMPCh关闭,Na+内 流停止,膜超极化。 9、明适应和暗适应 暗适应,指从亮处突然进入暗处后发生的适应过程(20~25min),眼对光的敏感性可增加百万 倍,扩瞳、视黄醛构象恢复与合成,动员更多视杆细胞,增强视杆对神经节细胞的投射。 明适应,指从暗处突然进入明处后发生的适应过程(5~10min),光感受器功能暂时饱和,缩瞳、 视黄醛构象可逆性改变,动员更多视锥细胞,增强其对神经节细胞的投射。

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学习记忆 基本概念 1、学习:人或动物通过神经系统接受外界环境信息而影响自身行为 2、记忆:获取的信息或经验在脑内贮存(记)和提取(忆)的神经活动过程 学习记忆的基本过程 Acquired or encoded 获得:感知外界事物或接受外界信息(外界刺激)的阶段,也即通过感觉系统向脑 内输入讯号——学习过程 Consolidated 巩固:获取的信息在脑内编码贮存和保持的阶段 Retrieved 再现:将贮存于脑内的信息提取出来使之再现于意识中的过程——回忆过程 学习的基本形式 非联合型记忆:习惯化、敏化 联合型记忆:经典条件反射、操作性条件反射 记忆的分类及比较 按时程 记忆时程 感觉登记 第一级记忆 第二级记忆 第三级记忆 按信息存储/回忆方式 陈述性记忆 定义 进入意识系统,比较具体, 可以清楚描述,又称外显记忆 快 内侧颞叶及间脑 突触前、后神经元同时兴奋的联合机制 非陈述性记忆 无意识成分参与,只涉及刺激与顺序之 间的相互关系,贮存各个事件之间相互 关联的信息,只有通过顺序性操作过程 才能体现出来,又称内隐记忆 慢 纹状体,杏仁核,小脑 突触前神经元的调制(突触前易化) 信息存贮时间 <1 秒 几秒 几分钟至数年 终生 可能机制 感觉信号在感觉通路上传递 信号在神经通路上往返,大分子物质可逆性构象改变 基因表达,突触可塑性变化 新突触形成,不可逆变化

速度 参与脑结构 突触机制 记忆的突触机制 1、非联合型

习惯化 整体水平 突触水平 对重复无害刺激反应下降 突触传递效能减弱→递质释放↓ 突触前膜 N-Ca2+Ch 失活→ Ca2+内流减少→ 递质释放减少

敏化 对伤害性刺激反应增强 突触传递效能增强→递质释放↑ 伤害性刺激经 5-HT 能中间神经元 同突触后神经元形成轴-轴突触→ (1)Go→PLC/DAG/PKC→L-Ca2+Ch 开 (2)Gs→AC/cAMP/PKA→K+Ch 关,N/L-Ca2+Ch 开 Ca2+内流增加→囊泡动员增强,递质释放增加

分子机制

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2、联合型~时间特异、活性依赖的突触前易化

中枢突触可塑性 1、海马的长时程增强 (1)苔状纤维(CA3 锥体细胞) :非 NMDA 型,突触前诱导,非联合 2+ 途径:突触前 Ca 内流(>5μm)/β 受体激动→AC/cAMP/PKA→…… (2)Schaffer 侧支(CA1 锥体细胞) :NMDA 型,突触前、后联合诱导 特点:协同性~若干传入突触同时激活,联合性~突触前、后神经元均活化 条件:突触活化、突触后膜除极(高频率,总和高强度,刺激广泛) 时相:早期~单个刺激引起,早期产生,时程<3h,无新蛋白质合成 晚期~大于 4 次刺激引起,后期产生,时程>24h,须有基因表达过程 途径:e-LTP

l-LTP

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2、海马长时程抑制(CA1 锥体细胞) 诱导条件:突触前神经元受低频、持续刺激 途径:持续低频刺激诱导→Ca2+部分解除 Mg2+对 NMDA 阻断作用,少量内流(<1μm)→蛋白 磷酸酶激活→突触蛋白脱磷酸化→LTD Δ AC/cAMP/PKA 在学习记忆中的作用

神经递质和神经肽对学习记忆的调节 中枢 ACh 能系统功能减退→影响学习记忆 NE →增强记忆 GABA→减退记忆 ADH:增强记忆 阿片肽:破坏记忆保持

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EEG、睡眠和生物节律 1、研究人体脑功能的方法 (1)脑成像:X 线摄影,脑超声,计算机辅助体层摄影(CT) ,磁共振成像(MRI) ,正电子发射体 层摄影(PET) 。 (2)脑电图(EEG) (3)细胞电生理方法:单一神经纤维放电,集群神经元放电,单一神经元放电,EPSP/IPSP, RMP/AP,单一离子通道研究。 2、 脑电图的概念及其主要参数、主要参数的意义 (1)脑电图(EEG)是通过放置在头皮表面的多个电极所记录到的一组场电位,其本质是皮层 排列整齐且顶树突垂直于皮层表面的锥体细胞,兴奋时其电流在垂直方向上的总和。EEG 能帮助研 究大脑皮层的活动。 (2)EEG 的主要参数:频率~单位时间(秒)内的波的个数,反映于神经元的兴奋程度;振幅 ~EEG 上的点偏离平衡位置的最大值,反映于神经元放电活动的同步性。 (3)参数的意义:根据 EEG 的频率和振幅,可将 EEG 分类,并推测脑的状态。 波种类 α波 β波 θ波 δ波 频率(Hz) 8~13 >14 4~7 <4 振幅(μV) 20~60 2~20 20~100 20~200 主 导 时 期 正常人清醒、放松时期 思维活动、皮层紧张时期,REM 睡眠期 儿童支配频率,在成人随困倦增加 婴儿支配频率,成人深睡、麻醉、昏迷时出现

3、 诱发电位 EP 指对神经系统某一特定部位(包括从感受器到大脑皮层任意一点)给予相宜的刺激,或使大 脑对刺激(正性或负性)的信息进行加工,在该系统和脑的相应部位产生可以检出的、与刺激有相 对固定时间间隔(锁时关系)和特定位相的生物电反应。 4、睡眠和觉醒 (1)睡眠的时相 快速眼动睡眠(REM) ,EEG 以 β 波为主,大脑去同步化,活跃而充满梦幻。机体骨骼肌(尤 其是重力拮抗肌)极度松弛,交感张力广泛降低(心输出量、心率、血压均低) ,眼球快速转动,听 小骨位移,呼吸肌张力保持;睡眠似乎进一步加深,但与脑电相反 慢波睡眠(SWS) ,EEG 分为四期:1 期 α 波逐渐消失,θ 波出现;2 期出现梭形、高幅的睡眠 波;3、4 期为 δ 波,其中 4 期 δ 波<2Hz。机体内脏系统活动稳定但均随睡眠加深而降低,肌张力下 降但仍有基础水平的肌紧张,躯体可活动以调节睡姿。 (2)睡眠周期 睡眠开始→SWS1 期→2 期→3 期→4 期→3 期→4 期→2 期→REM→SWS1 期→…… 特点:随睡眠加深,SWS3、4 期缩短,REM 延长,但两次 REM 间至少有 30min 非 REM;自 觉醒状态只能进入 SWS,而 SWS 和 REM 状态均可觉醒。 (3)睡眠的机制 研究方法:脑区损毁实验+脑区电刺激+脑区放电记录 A、 入睡及 SWS(同脑干中上行抑制系统活动有关) :脑干催眠诱导区~延髓尾段网状结构(低 频刺激)拮抗上行激动系统;间脑睡眠区~下丘脑后部,丘脑髓板内侧核邻旁区,丘脑 前核(8Hz 刺激) ;前脑基底睡眠区~视前区,Broca 斜带区。 B、 REMs:纹体外侧皮层(视觉) 、边缘系统(情感)自发性放电;脑桥网状结构-外侧膝状体
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-枕叶的 ACh 能通路产生的锋电位;前脑下行抑制下行运动通路。 说明:控制睡眠-觉醒的最关键神经元属于弥散性调制神经递质系统(diffuse modulatory system) 的一部分,包括:NE 能神经通路(蓝斑) ,属于上行网状结构激动系统,参与觉醒;5-HT 能神经通 路(中缝核团) ,属于上行网状结构激动系统,参与睡眠周期和睡眠/觉醒周期;ACh 能神经通路(基 底/前脑复合体,脑桥/中脑被盖复合体) ,参与调控 REMs/觉醒。

REM-on 细胞~ACh 能(红) ;REM-off 细胞~NE 能(蓝) ,5-HT 能(绿) 弥散性调制神经系统控制丘脑的节律行为,进而控制大脑皮层的 EEG 节律。 而丘脑中与睡眠相关的慢节律明显的阻断感觉信息流入大脑皮层。 5、 生理昼夜节律(Circadian Rhythms) (书上、课件上都讲得不怎么清楚,应该不是重点) 环境钟:环境中各种提示时间的线索(光明与黑暗,以及温度和湿度的变化) 生物钟:视交叉上核(其节律调节不是由动作电位引起,由 Clock 基因调控) 环境钟有助于调节脑内的生物钟,使其与日节律保持同步:视交叉上核接受视网膜-外侧膝状体 通路的视觉信息(光信息)→以 GABA 为递质,主要投射至下丘脑调控 ACTH、ADH、褪黑素等分 泌,少数至中脑、间脑。 Δ 脑节律~同步化 脑同步化的两种模式 (1)中央指挥型:有特殊的起搏细胞,其自动除极产生动作电位,控制其余细胞放电; (2)奏鸣曲型:细胞各自放电,但通过形成电突触或中间神经元调控,达到同步化。 脑节律的同步化:丘脑起搏细胞自动初级产生自动节律性电位,不同细胞通过奏鸣曲模式同步 化,整合的信号通过丘脑-皮质束,以中央指挥模式控制皮层神经元同步放电;但皮层局部神经元不 受丘脑控制,按奏鸣曲模式同步化。

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动机和成瘾 1、 动机驱使的进食行为的短期及长期调节 (1)long-term regulation: A、energy balance:动-静脉血糖差值~饱食中枢对摄食中枢的抑制程度。 B、lipostatic hypothesis:脂肪代谢产物对摄食行为负反馈,以维持体内脂肪总量稳态。 C、hypothalamus:背外侧区为摄食中枢,腹内侧区委饱食中枢。 D、leptin regulation:瘦素为白色脂肪组织在体内脂肪含量增高时分泌的蛋白质类激素,其浓度 变化可被下丘脑弓状核感受。当血清瘦素浓度提高时,弓状核分泌 αMSH、CART 等厌食肽,可上 行至室旁核后下行或直接下行活化脑干内脏活动神经元、交感神经节前神经元,提高机体代谢率; 上行至室旁核,增加垂体 TSH、ACTH 分泌,提高机体代谢率;抑制下丘脑背外侧区,抑制进食行 为。当血清瘦素浓度降低时,弓状核分泌 AgRH、NPY 等促食肽,可抑制室旁核分泌促垂体激素, TSH、ACTH 分泌减少;下丘脑背外侧区活化,同时该区分泌 orexin、MCH,增加进食行为。弓状 核内的瘦素敏感神经元还可分泌 MCH,刺激皮质,引发进食行为。

说明:AgRH、αMSH 互为拮抗激素,均作用于下丘脑背外侧区 MC4 受体,其中 AgRH 为阻断 剂,αMSH 为激动剂。 (2)short-term regulation: A、胃壁张力:进食后胃壁张力增加,兴奋迷走神经,传至孤束核 B、CCK:进食后食糜成分刺激小肠分泌 CCK,兴奋迷走神经,传至孤束核 C、胰岛素:其分泌和血糖浓度密切相关,头期,血糖浓度较低,促进摄食;进食期,在 CCK 刺激下胰岛素分泌增加;消化期,血糖浓度增高,胰岛素浓度亦达到峰值,高浓度的胰岛素和高血 糖共同抑制进食(直接作用于弓状核和腹内侧核) 。 2、多巴胺系统在奖赏中作用

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神经退行性疾病 1、神经退行性疾病的概念及分类 (1)概念:发生在中枢神经系统中某个或某些特定的部位的进行性神经元的变性乃至调亡,伴 有胞质内结构紊乱,或出现包涵体等; 具有选择性系统性,进行性加重,常伴有家族遗传性。 (2)分类: A、大脑皮层变性:包括Alzheimer病、Pick病、Creutzfeldt?Jakob病(海绵状变性)等。 B、锥体外系统变性:包括Huntington病、Hallervorden?Spatz病、Wilson病(肝豆状核变性)、 Seitelberger病(神经轴索型营养不良)、进行性肌阵挛型癫痫。病损在中脑与纹状体者有 Parkinson(帕金森)病、纹状体黑质变性、进行性核上型麻痹(PSP)等。 C、脑干小脑变性:包括各种小脑型共济失调、脊髓小脑变性、橄榄?桥脑?小脑变性(OPCA)、 Machado?Joseph病等。 D、脊髓变性:包括进行性痉挛性截瘫、进行性后索变性、后侧索联合变性、Friedreich共济失 调等。 E、运动系统变性:包括各型运动神经元病,如肌萎缩侧索硬化(ALS)、进行性脊髓性肌萎缩 (SMA)、进行性球麻痹等。 F、自主神经系统变性:包括Riley?Day症候群(全自主神经功能不全)、Shy?Drager症候群等。 G、多系统变性(MSA):包括上述1、2、3、6等的混合类型。 2、帕金森病 PD 是由于黑质-纹体内 DA 能神经元变性,DA 合成减少,使纹体内 DA 含量降低,DA 神经元 功能低下,而胆碱能神经元功能相对占优势而引起的,以运动迟缓、肌强直、静止性震颤为只要临 床特征的慢性进行性中枢神经系统退行性疾病。 PD 的病理改变: (1)宏观表现为黑质、蓝斑脱色。 (2)光镜下神经黑色素细胞丧失,胶质细胞 增生,局部巨噬细胞吞噬色素形成色素颗粒,残留神经元内形成 Lewy 小体。Lewy 小体呈圆形,中 心嗜酸性着色且折光性强,边缘为浅染空晕。电镜下,小体由细丝构成,中心致密,周围疏松,本 质为破坏了的骨架蛋白和其它蛋白,如 α-synuclein、ubiquitin。 3、AD 诊断标准和临床症状 美国 NIN-CDS-ADRDA 标准: (1)临床确诊为痴呆,并用 MMSE 等神经心理测验验证; (2 ) 至少有两种或更多的认知功能缺损; (3)记忆和其他认知功能进行性衰退; (4)发病在 40-90 岁之 间,多在 65 岁以后; (5)不存在可导致记忆和认知进行性缺损的躯体疾病或其他脑部疾病。AD 出 现病理性脑器质性认知功能减退,脑弥漫性萎缩,神经元内出现大量老年斑、神经原纤维缠结。 4、生理性老年健忘和早期 AD 鉴别 生理性老年健忘 遗忘区别 认知能力 生活能力 情绪变化 思维能力 部分性遗忘,5 年内无进行性加重 对客观信息、外界环境认知能力不变 无重大影响,能自理 同正常人 速度和灵活性可能下降,但精度不变 AD 早期 完全恶性、进行性至记忆完全丧失 完全丧失,外显、内隐记忆均丢失 进行性丧失自理能力 麻木 进行性迟钝

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5、Tau 与 AD

6、Aβ 与 AD (1)Aβ的生成途径及其生物学特性 Aβ是构成老年斑核心和血管壁沉积物的主要成分。Aβ来自于淀粉样前体蛋白(APP)。APP主 要通过分泌酶途经裂解(图1)。α分泌酶裂解途经由α 分泌酶水解Aβ片段间的肽键,产生一个较大 的N-末端可溶性片断,分泌到细胞介质,而C 段小片段则留在膜上。β和γ分泌酶降解途径由β分泌酶 先水解APP中的Met-596和Asp-597间的肽键,γ分泌酶水解Aβ的39-43位的任意肽键而产生分子长短 不等的完整Aβ分子。由于Aβ的C-端最后几个氨基酸残基具有很强的疏水性,所以C-端越长越易聚合 及沉积。Aβ是神经系统所有细胞APP代谢的正常产物。在正常情况下,Aβ的产生和降解保持平衡, 且体内有一些因素保持Aβ的可溶性。在家族性AD患者,APP和PS基因多个位点的突变以及ApoEε4 纯和基因表型均可导致Aβ的过量产生与沉积,从而造成神经性毒性作用。

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(2)Aβ 的神经毒性作用 导致过氧化损伤 Aβ可导致神经细胞的过氧化损伤,Aβ介导神经细胞过氧化损伤可能涉及多个 途径。如(i)损伤生物膜:Aβ可诱导产生自由基,主要攻击生物膜脂质双层结构的磷脂多不饱和脂 肪酸,使其C=C键与自由基反应,生成有细胞毒性的脂质自由基和脂质过氧化物。后者又可自动分 解形成更多的自由基,作用与其他双键,产生新的脂质自由基,并一次传递成为自由基链式反应。 铁、铜等金属离子及其复合物,可加速生物膜的破坏,使膜的流动性、通透性增加,组织水肿、坏 死。 (ii) 破坏细胞内Ca2+稳态: Aβ可在细胞膜双层脂质中形成允许Ca2+进出的通道, 导致细胞内Ca2+ 2+ 2+ 平衡失调,细胞内Ca 增加导致氧化应激的进一步增强。例如,Ca 介导的磷脂酶活性增加可引起花 生四烯酸水平增加,而这一反应的结果产生氧自由基。线粒体内过量Ca2+则导致异常电位传递以及 超氧化物阴离子浓度增加。(iii)抑制星形胶质细胞:星形胶质细胞对细胞外谷氨酸的摄入起重要 作用。由Aβ诱导产生的自由基可抑制星形胶质细胞对谷氨酸的摄入。这种抑制作用将导致细胞外谷 氨酸水平增高,而谷氨酸对神经元具有兴奋性毒性作用。星形胶质细胞摄取谷氨酸的过程依赖ATP, 故当葡萄糖摄入或分解障碍时,谷氨酸的摄入即被阻断。(iv)失活某些关键酶:蛋白质的氧化损 害可使羰基含量增多,可能与组氨酸、脯氨酸、精氨酸、赖氨酸氧化作用有关。蛋白质中这些氨基 酸的氧化改变将导致GS、肌酸激酶(CK)等关键代谢反应酶的失活。 引起神经细胞凋亡 将Aβ和胎鼠海马或皮层神经元一起培养, 发现培养的神经元形态改变、 DNA 断裂、核染色质固缩、细胞膜起泡和梯形DNA电泳条带等典型细胞凋亡形态学和生化学改变。Aβ也 引起SY5Y细胞凋亡,且被凋亡抑制剂金精三羧酸(ATA)阻断。若把ATA 加入到已出现明显形态 学退变的培养神经元中,可阻断DNA裂解,提示在细胞凋亡过程中,形态学改变早于DNA断裂。Aβ 引起细胞凋亡具有氨基酸顺序和构型依赖性,反向序列或序列被重编的Aβ 都不能导致细胞凋亡。 引起炎症反应 头部损伤、感染等是AD发病潜在的危险因素,用非类固醇抗炎药可延缓或防止 AD;在AD患者的老年斑内含有各种补体成分(包括C1q,C4d,C3b,C3C,C3d和C5b-9),急性 期蛋白,激活的小胶质细胞等炎性标记物。这些资料均提示AD 病变涉及炎性反应过程。Aβ参与这 一炎性反应的部分证据为:Aβ刺激小胶质细胞产生过量C3;Aβ 能和C1q结合激活非抗体依赖性经 典补体通路。 损伤突触功能 神经病理学家早就试图在认知损害程度与老年斑和缠结数量之间建立定量的关 联。总结大量的研究资料,发现NFT 数量与痴呆严重程度的关联优于淀粉样斑块。然而,统计学上 最佳的关联性则是突触密度与痴呆的程度。应用电子显微镜或免疫组织化学对突触标记物染色进行 的定量检测结果证明,AD 脑中相关皮层和海马的突触密度显著降低。此外,突触数量的减少与神 经细胞胞体的减少似乎不成比例,说明在疾病进程中突触末梢的改变可能是神经元变性死亡的早期 事件。大量研究资料显示:突触功能损伤早于Aβ沉积或淀粉样斑块的形成。人脑皮层可溶性Aβ水平 升高与突触和认知损伤的严重程度之间呈正相关;APP V717F转基因小鼠的学习能力缺损也常常出 现于淀粉斑形成之前,并伴有海马CA1区突触传递和突触素(synaptophysin)以及MAP-2免疫染色的 减少。这些均提示是可溶性Aβ而不是纤维斑块损害神经元的突触功能。―可溶性Aβ‖是指脑组织提取 物经高速离心后依然存在于水溶液中的所有Aβ形式,常用ELISA技术进行检测。由于ELISA不能显 示Aβ的聚积状态,因此,―可溶性Aβ‖实际上只是一个操作性术语。有人用Western blot检测AD患者 大脑皮质的可溶性级分时,发现Aβ以单体(4kDa)和十二烷基硫酸钠(sodium dodecylsulfate,SDS) 稳定的寡聚体(~8和~12kDa)形式存在。类似的寡聚体也见于人类海马的CA1和内嗅皮质区,而在 这些脑区没有观察到淀粉样斑块,提示Aβ寡聚体的积聚可能发生在疾病的早期。Aβ寡聚体,也包括 特定合成的可溶性、非纤维状Aβ源性可扩散配体(ADDLs)。ADDLs 是将合成的Aβ1-42置于冰冷 的Ham’s F12环境中培养而产生的直径约为5nm的球状结构,这类Aβ在SDS-PAGE 中的表观分子量 分别为~4,~8,~16和~18kDa。进一步用分子筛色谱技术的研究结果证明,低分子量的ADDLs 阻断 LTP,具有神经毒性,破坏突触可塑性和学习记忆。更大的Aβ聚合体,即Aβ初原纤维(protofibrils, PF)聚合体也可快速改变神经元的功能。与ADDLs不同的是,PF可在体外多种生化条件下产生,而
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且它们的形成速率与Aβ的浓度、pH值以及离子力有关。PF表现为真正的纤维中间产物,因为它们既 可形成纤维,又可分解为不同类型的低分子量的Aβ。在一个全细胞电流钳记录模式中,加入PF会引 起动作电位的立即增高以及大量的膜去极化, 这说明PF 可改变细胞膜的兴奋性。 这种兴奋性改变是 可逆的,而且有浓度依赖性,极低微摩尔浓度的PF就可引发电活动。此外,实验显示PF有着与纤维 截然不同的电生理活性,因为加入特定NMDA拮抗剂D-APV可将PF激发的神经元电活动减弱72%, 而同样剂量的D-APV只能将纤维激发的电活动减弱38%。与之相反,应用非NMDA拮抗剂NBQX对 于PF诱导的电活动只能产生减弱23%的效果,但可减弱大约50%的由纤维诱导的电活动。这些数据 说明谷氨酸受体通道参与了PF诱导的神经元兴奋性,而合成的PF 和纤维可能至少有一部分是通过 不同的神经生物学机制起作用的。在培养的人类胎儿神经元和人类脑脊液中检测到可溶性Aβ寡聚 体,说明可溶性聚合体(如ADDLs和PF)在人类的神经元中产生和释放,并在细胞外发挥神经毒性 作用。上述实验结果主要来自于对胞外Aβ寡聚体的研究。最近的研究表明,神经元细胞内的Aβ寡聚 体也影响突触功能,对这一级分的Aβ的研究已引起广泛关注。 (3)Aβ毒性作用的机制 Aβ纤维聚合假说 Aβ的神经毒性作用与其β折叠结构有关。尽管β?折叠本身并无神经毒性,但是β 折叠导致Aβ形成丝状聚合物, 使Aβ由可溶性变为不溶性沉淀而发挥神经毒性作用。 将Aβ分别溶解在 100%二甲基亚砜、0.1%?三氟乙酸或者35%乙腈/0.1%三氟乙酸中,测定不同媒介中β折叠的含量和纤 丝生成速度的关系,发现媒介中高β?折叠含量对Aβ纤丝聚合起关键作用。尽管Aβ是许多细胞的正常 代谢产物,但Aβ水平的升高会促发聚合。促使可溶性Aβ转变成具有神经毒性作用的因素仍未明了, 下列因素都可造成Aβ水平的提高:(i)APP基因突变:如含有670-671 双突变APP 基因的肾293 细 胞和人M17 神经纤维细胞Aβ片断表达比正常APP 基因高6 倍。 (ii)Aβ清除减弱:在AD 患者老年 斑中存在α1ACT, nexin-I等数种蛋白酶抑制剂, 使Aβ不能被蛋白酶及时清除而形成不可逆沉淀。 (iii) 异常翻译后修饰:如氧化、糖化、异构化和异常磷酸化均可影响纤维形成和抑制Aβ的正常降解作用。 (iv)理化因素:铝、铁、锌以及经37° C老化处理均可促进Aβ纤丝聚合。值得强调的是:Aβ在短时 间内超量表达是其毒性作用的基础。 受体中介假说 目前已知有两种受体参与中介Aβ的神经毒作用, 即晚期糖化终产物受体 (receptor for advanced glycation end products,RAGE)和清道夫受体(scavenger receptor, SR)。前者存在于神 经元,小胶质细胞和血管内皮细胞,后者仅存在于小胶质细胞。Aβ与两种受体相互作用,最终导致 神经元退变和死亡。 小胶质细胞中介假说 关于Aβ神经毒作用的途径有两种说法: 一种认为Aβ能直接杀死神经细胞, 另一种则认为Aβ神经毒作用由上述受体或小胶质细胞中介。其中,小胶质细胞中介假说的主要依据 是(i)海马纯神经元培养液中含100μM Aβ(约为正常生理量的1000倍)不引起神经元的损伤,即使 从老年斑提取的Aβ也不对神经元起杀伤作用。而加入100 nM Aβ至含小胶质细胞的神经元培养体系 时,则对海马神经元起明显杀伤作用。(ii)外周血单核细胞与Aβ保温3天后洗除Aβ,再与大鼠脑组 织共培养可引起神经元死亡,而未受Aβ激活的单核细胞则无此作用。(iii)Aβ脑室或脑实质直接灌 流,不对神经元起杀伤作用。(iv)有些正常老人的Aβ沉积斑块数目可与AD患者相似,但无神经元 损害的表现。这些事实说明Aβ对神经元的神经毒作用与炎症或小胶质细胞激活密切有关。 神经细胞轴浆转运障碍假说 APP在神经细胞的内质网合成后,首先通过轴突被转运到突触末 端,然后通过―细胞内转运作用(transcytosis)‖,运回到神经元胞体和树突。这一转运过程对维持 APP 的正常代谢起重要作用,并影响Aβ的生成。这一转运过程依赖APP 和PS 的相互作用。在家族 性AD患者,无论是APP还是PS基因突变,都可影响APP和PS的相互作用,使APP转运障碍而产生过 量Aβ,后者又进一步妨碍APP的正常转运。在散发性AD患者,Aβ总体水平不增高,下列因素可能 造成局部Aβ聚积而影响APP的转运:(i)自由基共价结合到Aβ分子形成局部的核或―种子结晶‖,使 之在胞内聚积并抑制其转运。(ii)阳电荷蛋白如肝素硫酸蛋白聚糖可加快Aβ聚积。(iii)血浆淀粉 样蛋白成分P 由相同的两个5聚体组成,每个分子具有10个Aβ结合位点,如果这种分子存在于胞内
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特定部位,则可导致胞内局部聚积高浓度Aβ。 内质网相关蛋白-Aβ复合物毒性假说 内质网相关结合蛋白(ERAB)由262个氨基酸组成,主要 存在于肝脏和心脏,在正常脑神经元呈低水平表达。在AD脑中,特别是Aβ沉积的邻近部位,ERAB 含量增加。ERAB缺少信号肽和转膜序列,当与Aβ1-42结合后可引起ERAB 的再分布,使之从内质 网向浆膜转位,这一过程中形成的ERAB-Aβ复合物对神经元有毒性作用。Aβ1-42和ERAB结合还可 明显影响APP的转运,导致APP以及tau、α-synuclin等在内质网滞留而影响神经元突触的功能,使神 经元氧化功能减退并发生凋亡。抗ERAB抗体对上述损伤有拮抗作用。

Aβ:神经元细胞膜上的淀粉样前体蛋白在 β-分泌酶和 γ-分泌酶作用下形成的由 39~43 个氨基酸残基 组成的多肽,为正常脑组织代谢产物。Aβ 含量异常升高并聚集,可损伤生物膜、导致炎症、导致钙 超载、引发过氧化损伤和损伤突触功能,导致神经元退行变性,发生 AD。 PHF-tau 双螺旋化的 τ 蛋白:τ 蛋白属于微管相关蛋白,当神经元蛋白激酶含量增高而蛋白磷酸酶含 量下降时,τ 蛋白异常磷酸化后聚合成的右手双螺旋结构。在此基础上可发生异常泛素化、糖基化而 导致神经原纤维缠结,干扰神经元轴浆运输,诱发神经元退行变性,发生 AD。 Lewy body:帕金森病黑质、蓝斑残留神经元内的包涵体;光镜下呈圆形,染色浅,中心嗜酸性着色, 折光性强,边缘有空晕;电镜下小体由细丝状物构成,中心致密,周围疏松,本质为被破坏的细胞 骨架蛋白,如泛素、α-synuclein。 α-synuclein:神经系统表达,位于细胞核膜和突触前成分末梢部分,是帕金森病特征性包涵体 Lewy 小体的重要成分,并常呈折叠错误和氨基酸序列紊乱。

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