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硕士论文--红霉素衍生物的合成与生物活性研究

硕士论文--红霉素衍生物的合成与生物活性研究


110046 4

沈阳药科大学硕士学位论文

红霉素衍生物的合成与生物活性研究

差 陋㈣ 勰 丽懈科大埔
研究生姓名: 屈英薇 所学专业: 药物化学
指导教师: 张为革副教授

二零零七年五月

沈阳药科大学硕士论文

中文摘要





红霉素是目前临床上常用的大环内酯类抗菌药物,它的使用已有五十余年的历史。在 长期的临床实践中人们发现,红霉索及其结构类似物除具有抗菌作用和消化道运动促进作 用外,还表现出其它一些生物活性,其中,抗炎活性最为引人注目。临床实践证明,长期 应用小剂量红霉素治疗弥漫性泛细支气管炎(diffuse panbronchiolitis,DPB)取得了良好疗 效,而且人们确信这种作用不是由于其抗菌活性而应归因于它的抗炎活性。目前的研究工 作初步证实,红霉素等大环内酯类抗生素可诱导T淋巴细胞等炎症细胞凋亡,特别是对核 转录因子.1cB(NF.1cB)活化的抑制作用被认为是该类化合物抗炎作用机理的核心。

本论文分别以红霉素、罗红霉素、克拉霉素等大环内酯类抗生素作为研究大环内酯类

化合物抗炎活性的先导化合物,通过对先导化合物的3位胺基、9位成肟后羟基部分的化
学修饰和大环内酯二聚物的制备,对先导化合物进行了结构优化,共设计、合成了15个
目标化合物。 参照文献方法完成了先导化合物的3 7位二甲胺基单去甲基化产物和9位成肟产物的合

成。以N.单去甲基红霉素和N.单去甲基克拉霉素为原料,通过酰基化反应制备了
QYl01-.-QYl05等胺基酰化产物。以红霉素肟为原料,反式1,4.二溴.2-丁烯为烷基化试剂,

与含氮六元杂环反应,制备了QY.201。以N.单去甲基红霉素肟和N.单去甲基克拉霉素肟 为原料,在3,位和9位与不同的烷基化试剂反应,制备了QY301-.QY304;在3’位进行酰
基化反应,而在9位进行烷基化反应制备了QY305和QY306。以先导化合物的N-单去甲 基化产物为原料,以氯乙酰氯为酰基化试剂,制备了大环内酯二聚物QY401---QY403。 利用MS、1H-NMR和13C-NMR等仪器分析方法确定了15个目标化合物的化学结构, 并对部分化合物的13C-NMR数据进行了简单的归纳和分析。

在体外活性测试过程中,选用了人T淋巴细胞白血病细胞株,并利用四甲基偶氮唑盐

(Mm比色法测定了部分化合物的体外抗炎活性。药理试验结果表明,红霉素、克拉霉素、
N.单去甲基红霉素(3.1)、化合物QYlOl和QY-201对T淋巴细胞增殖都具有一定的抑制 作用,且红霉素衍生物抑制T淋巴细胞增殖活性与其抗菌活性是彼此独立的。

关键词:红霉素衍生物;合成;抗炎活性

沈阳药科大学硕士论文

ABs,rRACT

ABSTRACT

Erythromycin had been extensively used in the treatment of bacterial infections for

over

50

years.In addition to the anti-microbial and prokinetic effects,some novel activities of the

erythromycin derivatives had attracted much attention

as

new therapeutic potentials,especially

the anti-inflammatory activity.Long-term,low-dose crythromycin therapy is effective in the

treatment of diffuse panbronchiolifis(DPB).It is believed that erythromycin produce this benefit
through
an

anti-inflammatory effect

rather

than antibacterial effect.Erythromycin

and its

derivatives could inhibit T lymphocyte proliferation and expression of nuclear factor-kappa B

O盯-1cB}),which

was thought to be the

nucleus

of the mechanism of anti?inflammatory effect of

crythromycin and its derivatives.
In this paper,erythromycin,roxithromycin for fIlnher modifications of


and clarithromycin

could be the

lead compounds

3’赳n曲group and 9 hydroxyl
designed

group.With the hopes of discovering

novel class ofmacrolides,we

ditneTs oferythromycin derivatives.

Following the reported methodologies the N-monodemethyled could be separated from

and

oxidative compound

the

lead compounds,The

synthesis of

QYl01--QYl05

WCl-e

straightforward

by acylations of an=lino group in dichloromcthane

QY-201 and QY301--QY306

were yielded by employing dibromoalkanes as alkylating agents.QY401--QY403 were
by utilizing chloracctyl chloride
as

prepared
of

acylation

agents

in

the

presence

N,N-

diisopropylethylamine in dichloromethane at room temperature. All chemical
structures of 15

compounds

were characterized by 1H-NMR,13C-NMR and

MS.The data

of 13C-NMR spemm were discussed briefly.

Some compounds

w雠evaluated

for their/n vitro

anti—inflammatory

activities

against

human Jurkat cell lines by MTr

assay.The

results obtained In test demonstrated that all the

compounds were active in tkis assay.

KEY

WORDS:Erythromycin Derivatives;Synthesis;Anti—inflammatory Activity

关于学位论文独立完成和内容创新的声明
本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得 的研究成果。除了文中特别加以标注和致谢的地方外,论文中不包含其他人

已经发表或撰写过的研究成果,也不包含为获得任何教育机构的学位或证书
而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文 中作了明确的说明并表示谢意。

学位论文作者签名:伍紫搬

签字日期:珈叼年∥月,f日

学位论文版权使用授权书
论文《红霉素衍生物的合成与生物活性研究》系制药王程学院荭物丝堂 专业厘墓薇(作者姓名)在沈阳药科大学攻读博士口/硕士口学位而完成的
作品。 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定,同意学 校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版,允许论文被查 阅和借阅。本人授权沈阳药科大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入 有关数据库进行检索,可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本 学位论文。 本学位论文属于 l、保密口,在F-I=年/口五/ 2、不保密囹。 (请在以上相应方框内打“4”) 年解密后适用本授权书。

作者签名: 导师签名:

厥缀

杵 日期:冲/月Z‘日

日期:伽订年∥月/,厂日

沈阳药科大学硕士学位论文

第一章前言

第一章前言

炎症是机体对有害刺激产生的一种防御反应,保护机体免受异物或致病因素的侵袭。
但防御反应又难免会损伤机体,临床表现为炎症局部出现红、肿,热、痛及功能障碍,同

时还伴有不同程度的全身反应,如发热、血液内自细胞增多、单核巨噬细胞系统增生、实
质器官的病变等。类风湿关节炎、骨关节炎、肺纤维化、鼻炎等炎症疾病发病率高且难以

治愈,对人类健康构成严重威胁【l川。现有的抗炎药物存在一定的不足之处,临床上迫切需
要抗炎活性突出且副作用轻微的新型抗炎药物,用于治疗与炎症相关的各种疾病。

1.1抗炎药物研究进展 目前临床使用的抗炎药物主要包括非甾体抗炎药物(nonsteroidal
drugs,NSAIDs)和糖皮质激素类(gluoortieoid,GC)抗炎药物两大类。 常用的非甾体抗炎药(NSAIDs)主要是花生四烯酸环氧化酶(cyclooxygenase,COX)

anti-JnJl删matoD"

抑制剂。COX包括COX-1和COX-2两种同工酶,COX.1是组成酶,与具有胃肠道保护作用 的前列腺素(PGs)的合成有关;COX-2是一种诱导酶,正常情况下在机体大多数组织(平 滑肌细胞、血管内皮细胞、炎性细胞除外)中无表达,但当受到生长因子、丝裂原、内毒 素等致炎因子或细胞因子刺激后迅速产生,进而促进组织大量合成致炎性PGs,引起组织
的炎症反应。COX.2是NSAIDs抗炎作用的靶酶,抑制COx-2的活性即可达到治疗的目 的【5,61。传统的NSA]Ds对COX-1和COX.2缺乏选择性,在抑锘IJCOX-2的同时也抑制了COX-1

的活性,不可避免地产生了胃肠道副作用。选择性COX-2抑制剂是近年上市的新型抗炎药
物,抗炎活性突出,胃肠道副作用较小。第一代选择性COX-2抑制剂包括尼美舒利 (nimesulide,1-1)等甲基磺酰苯胺类171和以奥沙普嗪(oxaprozin,1-2)为代表的二芳基

取代杂环类化合物。随后又对二芳基取代杂环化合物的中心杂环进行了一系列研究,从中 筛选发现了塞来昔布(celecoxib,SC.58635,1-3)和罗非昔布(rofecoxib,MK-0966, 1-4)嘲等第二代选择性C0x-2抑制剂。之后又由塞来昔布和罗非昔布出发,研究开发了以 不同杂环为中心杂环的COX-2抑制剂,如瓦德昔布(valdecoxib,1-5)等,这些药物均已 在美国或欧洲上市并投入临床使用[91。另外还有一些三环类的选择性COX.2抑制剂正处于 临床研究阶段【101。选择性COX.2抑制剂等抗炎新药虽然消化道副作用轻微,但近期的研究 已经证实,服用该类药物可使患者发生心脏病和中风的风险大大增加,COX-2抑制剂的安
全性受到广泛质疑。

鎏里堑型查兰鎏圭兰丝丝苎
~氧化氮释放型非甾体抗炎药物(nitric

翌二兰萱直
oxide-releasing non-steroidal anti-inflammatory

drugs)的问世是近年来抗炎药物研究的重大进展。NO是人体内重要的信息物质,在胃肠 道中可调整粘膜的血流量和完整性,保护胃肠道粘膜,其作用与PGs相似。将传统的NSAIDs

与NO供体以特定的方式连接在一起,形成一氧化氮释放型非甾体抗炎活性化合物,此类化
合物口服后在体内释放出NSAIDs和NO,NSAIDs发挥抗炎作用,而NO可保护胃肠道粘膜,

既保持了传统NsAIDs的抗炎活性,又降低了该类药物固有的副作用。目前此类药物中研究 较多的有NO.阿司匹林(1-6)【11】、NO.萘普生(1-7)【121等。但过量的NO有细胞毒性作用,
而且由于NO具有多种生理功能,开发单一调节某种生理功能的NO供体显得十分困难。

在哮喘、支气管炎等呼吸道炎症中,花生四烯酸(AA)的5-脂氧化酶(5.1ipoxygenase, 5-LO)代谢途径的产物白三烯(LTs)是主要的炎症介质,5-LO抑制剂的开发是目前抗炎
药物研究的另一个重要方向。5-LO抑制剂的化学结构类型主要包括异羟肟酸和羟基脲类化

合物、四氢吡喃类化合物、喹啉基(桥连)芳基类化合物等。由于AA的COX和5.LO两条
代谢途径是相互制约的,COX途径受阻,AA可经由5?LO途径代谢为LTs等产物,反之,5-LO 途径被阻断,PGs等COX途径的产物就相应增加,以上两种结果都会导致炎症的发展。寻 找COX/5.LO双重抑制剂,特别是COX.2/5一LO双重抑制剂是今后开发新型抗炎药物的重要 方向。抗炎新药flobufen(1-8)是cO)(/5-LO双重抑制剂,在临床上主要用于治疗风湿性关 节炎等疾病[13】。

H。沙N02。扣。。(::,::抄w。。矿”
N102

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糖皮质激素(gluoortieoid,Ca2)是临床广泛使用的抗炎药物,GC与胞浆内GR特异性 结合并激活GR,形成GC.GR复合物,迅速进入核内与染色体靶基因的糖皮质激素反应成
分(glucocortieoid responsive element,GRE)或负性糖皮质激素反应成分(negative
GRE,

nGRE)结合,调控靶基因的表达是GC抗炎的基本机制04]。GC具有抗炎活性强、适用范围 广等特点,在临床中常被用来治疗类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、肾小球肾炎、多发性 硬化、银屑病等炎症反应异常引起的疾病,但该类药物干扰人体正常的糖代谢和脂肪代谢过



鎏巴翌型奎兰堡圭兰垒笙苎
程,其应用受到了极大的限制11”。 1.2红霉素衍生物抗炎活性研究

墨=兰塑童

在临床实践中人们发现,红霉素等药物除具抗菌活性外,还呈现良好的抗炎活性【阍, 对弥漫性泛细支气管炎、肺纤维化等非感染性炎症疾病具有突出的疗效【171,现已成为治疗
上述疾病的主要药物,同时该类药物对类风湿关节炎、鼻窦炎等其它炎症疾病也有一定的

疗效[18,191。动物体内抗炎活性研究表明,红霉素等药物在角叉菜胶致大鼠足肿胀、巴豆油 致小鼠耳肿胀等急性炎症模型中其抗炎活性可与吲哚美辛等非甾体抗炎药物或地塞米松 等甾体抗炎药物相媲美口略11,而在聚脂海绵引发大鼠肉牙生长等慢性炎症模型中红霉素等 药物未显现抗炎活性,这一结果说明红霉素等药物与现有的各类抗炎药具有不同的作用特
点,并提示其抗炎作用机理亦有别于其它药物。分子、细胞水平的药理学研究证实,红霉

素等大环内酯类抗生素能够抑制白介素.8(IL.8)和肿瘤坏死因子一a(TNF—a)等致炎细胞 因子的产生圈,并可诱导T淋巴细胞等炎症细胞凋亡,特别是对核转录因子.KB(NF?rd3)
活化的抑制作用被认为是该类化合物抗炎作用机理的核心l刀】。

尽管红霉素等抗生素的抗炎活性己被大量事实所确证,但若将其直接用作抗炎药物却 受到两方面因素的制约:首先,类风湿关节炎、肺纤维化等疾病为非细菌感染性炎症,应 用抗生素治疗非感染性疾病属抗生素的滥用,可导致耐药细菌的出现而危害人类健康;其 次,上述疾病是需要长期服药治疗的慢性病,红霉素等药物对消化道的刺激作用将对患者 身体造成一定的伤害。产生以上现象的根本原因在于:红霉素等药物的抗炎活性(第三活 性)与其本身所固有的抗菌活性(第一活性)和促进消化道运动活性(第二活性)三者共 存,在发挥抗炎活性的同时无法避免另外两种活性的出现,而这两种活性将作为不良反应
给抗炎治疗带来负面影响。有理由相信,如能实现抗炎活性与其它活性的分离,红霉素衍 生物将在炎症治疗中发挥更大的作用。 1998年,日本北里研究所S.Olnura等人率先开展了以创制抗炎新药为目标的红霉素 衍生物抗炎活性的药物化学研究,设计、合成了结构新颖的十二元环红霉素衍生物(1-9),

并利用诱导单核细胞/巨噬细胞分化模型证明该类化合物抗炎活性明显优于红霉素,且无抗 菌活性,首次实现了大环内酯抗炎活性与抗菌活性的分离,为创制作用机理独特的新型抗

炎药物提供了可鲋卅。意大利学者1L Stefano等于2000年报道了无抗菌活性的3’一去二甲
基胺基.O.取代.9(E).红霉素肟类衍生物(1-10)可抑制IL-8释放,具有一定的抗炎活 性[25】;瑞典的T.Mercurio等于2004年报道9(s).羟基-3一O.去糖_N-去甲基-N一乙酰化红
霉素衍生物(1-11)在巴豆油致小鼠耳肿胀等体内炎症模型中具有良好活性【26】。 红霉素衍生物抗炎活性的研究在2006年己交得更为活跃,发表的专利和论文的数量


鎏里堑型查竺堡主兰竺丝苎

至二兰堑童

明显增加,化合物的结构类型也更加丰富,活性也有一定的提高。瑞典Inpharzam Ricerche S.A.的A.Mereu等人在原有的9.羟基红霉素的3’位N乙酰基上引入含氮侧链(1-12),该 化合物体内抗炎活性进一步提高[zT'l。克罗地亚GlaxoSmithKline
Istrazivacki Centar Zagreb

D.o.O.的研究人员将含氮酰基侧链链接到阿齐霉素类似物的3”位羟基上或将含香豆素片 段引入到阿齐霉素10位N上(1-13,I-14),均有较高抗炎活性,可抑制TNF?Ⅸ、IL.1D、 IL.6、IL.8等多种炎症介质的产生[嚣J,另外他们所报道的红霉素衍生物(1.15)与化合物

1.14结构近似,也具有良好的抗炎活性网。

犍:溉?H-
l一12

”。。、97’夸、<:≮。。“2’}3]f,fi;泌。。

综上所述,红霉素衍生物的抗炎活性研究虽起步较晚,但进步显著,其前景十分广阔。 随着研究工作的不断深入,将有望创制出拥有自主知识产权的化学结构新颖、作用机理独 特的抗炎新药,为治疗肺纤维化、鼻炎、类风湿关节炎等顽症提供新的手段。



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第二章目标化台物的设计

第二章目标化合物的设计
红霉素等大环内酯类抗生素的抗炎活性(第三活性)已被大量的临床实践和药理研究 所证实,但利用红霉素衍生物的抗炎活性创制新型抗炎药物的研究才刚刚起步,以提高该 类化合物抗炎活性、探讨其抗炎活性构效关系为目标的药物化学研究极为有限,孕育着巨
大的发展潜力。在本课题组原有工作的基础上,借鉴国外同行在红霉素衍生物抗炎活性研 究中的最新进展,设计、合成结构新颖的红霉素衍生物共15个,并利用四甲基偶氮唑盐

(MTT)比色法测定了部分化合物的体外抗炎活性,以此探讨红霉素衍生物抗炎活性的构
效关系,为研制和开发具有独特作用机理的新型抗炎药物奠定基础。

在红霉素衍生物抗炎活性研究中,重点考察了红霉素中胺基糖desosamme的3’位胺基 上取代基的变化、6位羟基的结构变化、红霉索肟9位O上取代基的变化等因素对抗炎活 性的影响,另外还致力于考察结构新颖的大环内酯二聚物的抗炎活性,为此,设计了结构
各异的四组红霉素衍生物。

2.1

3'-取代胺基红霉素衍生物的设计 Desosamine的37位胺基取代基的变化对红霉素衍生物的抗菌活性有着极为显著的影

响,当甲基被其它基团替换时,化合物的抗菌活性明显下降,二甲胺基是抗菌活性的关键

基团【30】。N上取代基的变化也直接影响大环内酯类化合物的消化道运动促进活性,如其中
一个甲基被乙基或丙基替代,化合物的活性相应提高【311。在红霉素衍生物抗炎活性研究中 发现,在3 r位胺基上去除甲基后引入氨基乙酰基等官能团,可显著提高化合物的抗炎活 性[271。瑞典的A.Mereu等人在原有的9.羟基红霉素的3’位N乙酰基上引入含氮侧链所

得到的化合物1.12体内抗炎活性明显。基于以上经验,在3位胺基上进行结构修饰,以研
究N上取代基结构与抗炎活性之间的关系。



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第=章目标化合物的设计

1-12

由此,设计了QY-101.-QV-105,此组化合物的结构特点是保持先导化合物母环不变, 在其3’位胺基上去除一个甲基后经乙酰基与卤素或含氮侧链相连。QY-lOl是红霉素的Ⅳ.

甲基被氯乙酰基取代;QY-102Qvl05均是以QV-lol为基础经乙酰基与含氮侧链相连的
化合物。在过去的研究工作中,我们曾设计、合成了3位N上连有不同取代基的红霉素衍
生物,从初步的构效关系研究中可以发现,取代基的亲水性较强则体外抗炎活性较高,反 之,取代基的亲水性下降则体外抗炎活性有所减弱。为了迸一步确认这一结论,我们首先 设计了N乙酰基分别与吗啉和羟乙基哌嗪相连的化合物QY-102和QY-103,这两个化合物 均有较强的亲水性;化合物QY-104和QY-105则是在N乙酰基所连接的亲水基团哌嗪上 分别连以疏水基团苄基和三甲氧基苄基。同时为了考察N上乙酰基的连接方式对抗炎活性 的影响,我们在设计化合物QY-105时采取了颠倒的连接方式。另外,由于红霉素6位羟 基的结构变化对红霉素衍生物酸性稳定性和生物活性也有直接影响,6位羟基甲基化后制 得克拉霉素可增加药物的稳定性并提高抗菌活性,所以为了考察6位羟基的结构变化对抗 炎活性的影响,我们所设计的该系列化合物中QY-103和QY-105是以克拉霉素为起始原料
得到的克拉霉素衍生物。

QY-102

V :乏p弘≯弧∞

“~‰。
QY-104

游—耵
QY-103

、≮。
QY-105




2.2俨取代.9㈣一红霉素肟类衍生物的设计
红霉素衍生物的9位进行结构改造是对该类大环内酯进行结构修饰的常用手段,将羰

苎三雯旦堡竺垒竺塑墨盐 鎏里堑型盔兰堡主兰些丝苎 基转化为肟并在肟的氧上引入烷基所得到的罗红霉素抗菌活性明显提高。IL Stefano等人 的研究工作证实3二去二甲基胺基.D-取代.9(E).红霉素肟类衍生物(1-10)具有一定的抗 炎活性,为考察9位0.取代基团的变化对抗炎活性的影响,保持母环不变,在9位肟的。 上经四碳链与亲水基团甲基哌嗪相连,设计了化合物QY-201。

1-10

Qy0201

2.3

9一俨取代-3'-N-取代红霉素肟类衍生物的设计
以上述两个方面的工作为基础,我们还设计了6个同时在9位和3‘位进行化学修饰的

化合物QY-30l--QY-306,以考察9位和3’位同时变化对抗炎活性的影响。其中,QY-301

和QY-302为3’位N被疏水性苄基取代,9位肟的O被不同的亲水性侧链修饰,即9位O 经四碳链分别连有哌啶环和甲基哌嗪的红霉素肟衍生物;QY-303,-QY-306为3’位胺基被不 同的亲水性侧链修饰,同时9位肟的0被不同的疏水基团取代的红霉素衍生物。QY-303 和QY-304为3’位胺基经四碳链与乙基哌嗪连接之后,在9位分别以辛烷基和三甲氧基苄

基修饰得到的克拉霉素肟衍生物;3位胺基经乙酰基与哌嗪环相连,在9位以辛烷基修饰,
得到红霉素肟衍生物QY-305;罗红霉素的3’位胺基经乙酰基与羟乙基哌嗪相连得到
QY-306。

QY?301

QY-302

QY-303


QY-304

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第二章目标化台物的设计

Ov-306

2.4大环内酯二聚物的设计

红霉素衍生物的二聚物是一类新型大环内酯类化合物,其化学结构新颖,可能具有独
特的化学特性和生物活性。本实验室长期致力于红霉素衍生物的化学修饰与新生物活

性研究工作,在以往的研究中,我们曾制备了一系列的红霉素衍生物的二聚物,这些化
合物亦有一定的抗炎活性。在此,我们又设计了二碳连接的不对称红霉素衍生物二聚物

QY-.40l-.-QY..403。其中QY-40l和QY-402是红霉素分别与阿齐霉素和克拉霉素经二碳链连
接所形成的二聚物;克拉霉素与罗红霉素连接得到QY-403。

以上共设计了四个系列红霉素衍生物15个,均为未见文献报道的新化合物。



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第三章目标化合物的合成

第三章目标化合物的合成

通过对红霉素等大环内酯类化合物的化学修饰,完成了四个系列共15个目标化合物 EMD.101-EMD-403的合成,经柱层析、制备薄层层析完成了化合物的纯化,经MS、 1H-NMR、13C-NMR测试确定了目标化合物的结构。

3.1重要中间体的合成 对于3’.Ⅳ-取代系列的红霉素衍生物和大环内酯二聚物,都要涉及到原料的Ⅳ-单去甲
基化一一制备中间体的关键反应。以Ⅳ.单去甲基红霉素衍生物3-1-3-3,3-6-3-9为原料经 Ⅳ-烷基化或酰基化反应可合成一系列的红霉素衍生物。对于9位D.取代的红霉素衍生物,

是通过中间体红霉素衍生物9㈣.oxime(3-4,3.5,3-10)9位肟上的D.烷基化来实现的。
本论文所涉及的中间体化学结构如下:



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第三章目标化合物的合成

”℃念—∥V人

% ■



1.中间体3-1、3-2、3-3的合成

文献报道可由多种途径获得红霉素及其衍生物的Ⅳ.去甲基化产物。红霉素类化合物与 氯甲酸苄酯反应形成Ⅳ-苄氧羰基-肛去甲基衍生物,再经催化氢化制得Ⅳ-去甲基化合物【32】。
利用Polonovsky反应也可完成红霉素衍生物的去甲基化反应,先用3-氯过氧化苯甲酸或过

氧化氢将红霉素衍生物转化为其Ⅳ_氧化物,再与乙酸酐作用形成Ⅳ-苄氧羰基.Ⅳ.去甲基衍 生物【33】。我们采用的是碘氧化去甲基法,使用单质碘在光照或加热条件下即可氧化去甲基,
该法简单易行,收率较好[341。以红霉素、克拉霉素和阿齐霉素为原料,在80%甲醇/水溶液

中加入无水醋酸钠,以单质碘为氧化剂,用氢氧化钠溶液控制反应液pH值8.0-'9.0,在50 ℃条件下搅拌反应5小时,分别合成了中间体3.1、3-2、3.3,此反应的收率达70%。

etythromyein

R=H

3.1 3.2

R=H

dadthromycin R=Me ,

R;Me

azithromyoia

3-3

2.中间体3-4、3.5的合成

红霉素9(D.oxime(3-4)是合成罗红霉素和阿奇霉素的重要中间体,按照J-C.Gasc 报道的方法‘蚓由红霉素出发经羰基成肟反应制备了该化合物;将该方法推广应用到克拉霉
素,制得克拉霉素9(D.oxime(3.5)。以红霉素和克拉霉素为原料,在甲醇溶液中加入三 乙胺和盐酸羟胺,回流反应24小时,反应收率达50%。

10

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第三章目标化合物的合成

叼恤Ⅲyc抽R—H d“mr硼y血R=Me 3.中间体3-6--,3—9的合成

3.4 3-5

I净H R=Me

分别以3-4、3.5为原料,在乙醚/DMF溶液中经过Nall脱质子化,与溴辛烷或三甲氧 基氯苄发生烷基化反应,得到9位连有不同取代基的化合物中间体,再经过碘氧化Ⅳ-去甲 基化反应,最终制得化合物3.p3.8:中间体3-4在乙醚/DMF溶液中,经Nail去质子化与 迈姆试剂发生烷基化反应可制得罗红霉素,罗红霉素经过碘氧化去甲基化反应可得3-9。

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3.4 3-5

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3-7

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硅 。

R-Me



4.中间体3.10的合成

中间体3.4经过碘氧化去甲基化后得到化合物中间体,在无水DMF中加入等摩尔的 氯苄作为烷基化试剂,N,N-二异丙基乙胺做催化剂,室温条件下搅拌反应72小时,得到中
间体3.10,收率为65%。

o』
卜Pr2N日DMF

鎏里塑型查堂堡主兰些笙兰
5.中间体3-11、3.12的合成

至三曼!堡些全塑竺鱼塞

根据文献方法,六水哌嗪在无水乙醇中加热溶解,冷却至25℃,逐滴加入等摩尔的浓
盐酸,不断震荡,反应1小时,得到哌嗪单盐酸盐。向上述溶液中分别加入等摩尔的氯 苄和三甲氧基氯苄,65"(2条件下反应l小时,得到3—11和3.12,反应收率分别为85%和
90%。

3-11

R=

一仁∥一20杀}一向”Ⅷ1』L.。仁矿8
3.12

R=

3.2

目标化合物的合成

1.目标化合物QY-101~QY-105的合成

分别以Ⅳ.单去甲基红霉素(3.1)和Ⅳ.单去甲基克拉霉素(3.2)为原料,在无水二氯
甲烷中,以等摩尔的氯乙酰氯为酰化试剂,N,N-一--异丙基乙胺做催化剂,室温反应12小时

制得化合物QY-101和克拉霉素的酰化产物;向其中分别加入等摩尔的吗啉环、羟乙基哌
嗪和中间体3—1 1,反应48小时,制得化合物QY-102、QY-103和QY-104,上述反应收率 可达到55%~85%。

CiCH2COCI 2NEt

CH2ck

3.1 3-2

l净H
R=CI.-13

QY-101 R=H

QY-102—QY-104 QY-102 R=H
X=O

QY-103 R=CH3 X=NCH2CH20H QY-104 R≈l

x=NCH2-o

以中间体3.12为原料,在无水二氯甲烷中,以等摩尔的氯乙酰氯为酰化试剂,N,N--- 异丙基乙胺做催化剂,室温反应12小时,向其中加入等摩尔的Ⅳ.单去甲基克拉霉素(3-2),

反应48小时,制得化合物QY-105,收率为54%。

ClCH2COCI t-Pq}NEt CH2Ct2

QV-105

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第三章目标化合物的合成

2.目标化合物QY-201的合成 中间体3-4在乙醚/DMF中,室温条件下经过NaH脱质子化,与等摩尔的反式1,4一二 溴.2.丁烯进行D-烷基化反应,再与甲基哌嗪发生Ⅳ-烷基化反应,得到化合物QY-201,收 率为55%。

!竺!!!生!:!竺!!!!
E120/DMF

3.4

QY-201

3.目标化合物QY-301--QY-306的合成

中间体3.10在乙醚'DMF中,室温条件下经过NaH脱质子化,与等摩尔的反式1,4. 二溴.2.丁烯进行D.烷基化反应,再分别与哌啶和甲基哌嗪发生Ⅳ-烷基化反应,得到化合
物QY-301和QY-302。收率分别为52%和55%。

BrcHzCH=CHCH2Br

3.10

QY-301)【-CH2 QY-302
X=NCH3

中间体3-6和3.7在二氯甲烷中,以N,N--异丙基乙胺做催化剂,与等摩尔的反式1,4一 二溴.2.丁烯进行Ⅳ-烷基化反应,再与乙基哌嗪发生Ⅳ-烷基化反应,得到化合物QY-303和
QY-304。收率分别为56%和58%。

:濯一蜜
3石肛H2r√篪V

,4肛如cA飓

QY-303

QY-304

姿巴垄型查兰堡主兰堡丝兰

苎三兰旦堑些盒塑箜全璺

以中间体3-8和3-9为原料,在干燥的二氯甲烷溶剂中,以ⅣⅣ二异丙基乙胺做催化
剂,与等摩尔的氯乙酰氯发生酰基化反应,再分别与哌嗪和羟乙基哌嗪发生Ⅳ.烷基化反应, 得到化合物QY-305和QY-306。收率分别为60%和62%。

CIC心COCt
t-Pr2NEt CH2C12

一o
PPr2NEt

cH2ch

3-8 3-9

R=H2c/\—…^、/

QY?305 QY-306

R=H2c/\/、~—、/X_N}I
R=H2C'O-/"07
X=NCH2CH20H

R=H2—k/、、0/

4.目标化合物QY-401--QY-403的合成 以Ⅳ.单去甲基红霉素(3.1)为原料,在无水二氯甲烷中,以NA'----异丙基乙胺做催 化剂,与等摩尔的氯乙酰氯发生酰化反应,再与等摩尔的Ⅳ-单去甲基阿齐霉素(3-3)发

生烷基化反应,得到不对称的大环内酯类二聚物QY-401。同样,我们又合成了另外两个大
环内酯类二聚物QY-402和QY-403。

CICH2COCI

id。r2NE|CH2Cb

33目标化合物的结构鉴定 在本论文的研究工作中,共合成了红霉素衍生物及其类似物15个,利用1H-NMR、

13c.NMR和Ms等仪器分析方法确定了上述化合物的结构。由于红霉素衍生物的化学结构
较为复杂,该类化合物1H-NMR的解析难度较大,通常采用MS和”C-NMR数据作为确 定红霉素衍生物化学结构的主要依据。以S.Omura等人报道的红霉素的13C-NMR数据【36】、

s.Djokic等[371报道的红霉素9(E)-oxime类化合物13C-NMR数据为参考,综合分析目标化 合物的”C-NMR测定结果,初步确定化合物结构,再辅以MS、1H-NMR等数据分析,最
终确证目标化合物的化学结构。目标化合物结构确证研究工作的重点是分析化合物

”C椭嗄R数据(详见化合物”C-NMR数据表)。
本论文是针对十四元环红霉素衍生物的胺基糖desosamine的3位胺基上取代基的变
14

鎏巴垫型查主堡圭兰垒兰兰

兰三兰旦堡些窒望箜鱼盛

化、红霉素肟9位O上取代基的变化、6位羟基的结构变化进行化学修饰,因此以文献报 道的十四元环红霉素衍生物”C-NMR数据为基础,初步探讨了先导化合物胺基糖
(desosamine)的3’位胺基、9位羟基以及6位羟基的简单变化对”C-NMR波谱数据的影 响,现总结如下: 1.3r位胺基变化对”C-NMR波谱数据的影响 在红霉素衍生物结构中,desosamine是相对独立于母核部分的结构片段,糖上部分的

结构变化对母核碳原子13C-NMR谱的化学位移影响较小,因此我们仅探讨3位胺基取代基
的变化对desosamine上碳原子化学位移的影响。QY-lOl-.QY-105、QY-305--QY-306、

QY-401--QY-403都是3’位胺基上去除一个甲基后进行酰基化反应制得的红霉素衍生物;

QY-301.-QY-304是3’位胺基上去除一个甲基后烷基化反应得到的衍生物;QY-20l的3位 为二甲胺基。以上三类化合物desosamine的1。位、2’位、4位、5’位和5’位甲基碳原子的化
学位移基本相同,分别为102ppm-105ppm、70ppm-73ppm、29ppm-32ppm、65ppm--69ppm

和21ppm~23ppm。3位碳原子的化学位移则随胺基上取代基结构的不同而变化,3’位胺基
酰化衍生物和烷基化衍生物3’位碳原子化学位移分别为45ppm和63ppm左右。 2.9位结构变化对13C-NMR波谱数据的影响 QY-201、QY-30l—QY-306和罗红霉素是红霉素9位羰基成肟的衍生物。9位碳氧双键 转化为碳氮双键,使9位、8位、lO位碳原子及8位、10位甲基的化学位移发生了显著的
变化,其它碳原子和取代基的化学位移基本未变。9位碳原子的峰位向高场方向移动,由

221ppm左右降至170ppm~175ppm『;8位、lO位碳原子的化学位移也向高场方向变化,分
别由44.8ppm和37.9ppm降为32 ppm-35ppm、25 ppm-28ppm;8位甲基的化学位移由 18.3ppm下降到14ppm~15ppm,而10位甲基的化学位移由12.0ppm上升到18ppm-19ppm。

3.6位甲基化对”C-NMR波谱数据的影响 克拉霉素和QY-103、QY-105、QY-303、QY-304、QY.-403红霉素6位甲基化衍生物,
甲基的引入对环上其它碳原子化学位移的影响并不明显,通常变化范围在l一2ppm,而6 位甲基碳原子化学位移的变化达7ppm左右,由26.9ppm降为19ppm-20ppm。

以上简单总结了大环内酯二聚物的13C.NMR数据的某些规律性特征。由于所合成的化
合物的数目有限,且所使用的核磁共振仪的分辨率不够理想,以上只是初步的结果,仅具 有一定的参考价值。尚需进一步的完善和提高。

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第三章目标化合物的合成

13C-NMR Chemical Shift(6)ofthe Compounds
OY-102
C-l C-2 C_3 C-4 C.5 C-6 C一7 C.8 C-9 C一10 C.11 C.12 C.13 C.14 C.15 175.65 45.2l 80.2l 38.56 83.74 74.62 37.73 45.01 222.02 39.45 68.61 74.83 77.04 21.08 10.66 16.0I 9.47 26.69 18.33 11.99 16.21 103.91 72.88 44.86 30.95 65.65


OY.103

OY-104
175.59

OY.105 175.77 45.07 78.65 39_36 81.52

OY-201
175.17 44.65 79,89 37.62 83.19 74.16 37.62 32.9l 171.83 27.01 70.48 74.16 77.00 21.08 10.68 16.18 9.16 26.51 14.54 14,11 14.54

Oy-301
175.01 44.60 79,70 37.55 83.19 74.1l 37.55 32.82 171.63 26.91 70.4I 75.09 77.oo 21.01 lO.59 16.10 9.07 26.46 14.46 18.42


OY-302
175.07 44.64 79.68 38.92 83.16 74.14 37.6l 32.89 171.8l 26.98 70.42 74.14 76.80 21.05 10.65 16.14 9.10 26.49 14.14


44.98 78.63 39.24

45.17 80.13 39.06

74.22

74.56 39.49

74.28

39.12
45.07 220.90 37.27 68.46 76.58 77.OO 21.05 10.59 15.97 9.27 21.48 18.Ol 12.2S

44.98 220.93

44.86 222.11 38.52

69.07


68.59 74.86 77.00 21.01 10.66 15.98 9.59 26.70 18.26 11.97 16.17 103.94 72.82 44.86 30.54 65.55 22.67 96.46 34.86

77.02 21.02 10.62 16.oo 9.56 22.70 18.03 lO.62 16.OO


2.Me
4—Me 6.Me 8.Me lO—Me 12.Me
C.1, C.2’ C.3’

14.49 102.74 70.63 63.64 31.26 68.63


103.24 72.75 45.2l 31.09 65.80 21.48 96.17 34,98 71.42 77.91 64-33 21.33 49,42 lS.69

102.90 70.91

102.69 70.60 63.60

73.03 44.98 31.94 68.0l 22.70 96.22

C4’
C-5’

29,67 68.71 22.67 96.24 35.02 72.65 77.43 65.49 21.46 49,45 2s.65 45.39

29。60 68.57 21.35 95.93 34.94 72.43 77.43 65.41


5’.Me
C.1” C.2” C.3” C.4” C.5”

96.48 34.89 70.53 77.71 66.31 21.45 49.49

95.96 34.97 72。48 77.90 65.45 21.40 49.34 18.56 44.64 60.33 138.68 128.80 128.38 127.22 79.68 129.40 131.36 54.67 57.86 45.55

69.07 77.44

70.52 77.66 65.55

3”.Me

21.02 50.67 IS.03 39.24

21.“
49.46 13.47 35.50 167.70

3’∞Me
5’'-Me N-Me

49.3l tS.57 38.85 60.77 138,66 128.75 128.33 127,17 77.84 130.91 57.81 54.15 25.65 24.10

18.∞
36.90 169.03 54.26 53.52 61.72

56.24 153.33 50.61 52.89 60.84 106.26 153.33

77.97 129.61 130.39 59.73 52.25 54.51 40.23

53.09 50.67 52.39

54.38 5l,89 61.6l 132.27 129.55 128.81 128.48

16

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第三章目标化合物的合成

13C-NMR Chemical Shift(6)of the Compounds
Oy-303
C.I C.2 C-3 175.56 45.13 80.55 39.09

Oy-304
175.58 45.10 80.45 39.07 78.69

Oy-306
174.9l 44.66 80.34 38.94 85.73 74.20 37.41


OY-40l
175.68 45.25

01“02
175.67 45.07 80.41

01“03
175.12 44.76 78_33 38.99 80.99

C4
C巧 C-6 C.7 C-S C.9 C一10 C一11 C-12 C-13 C-14 C一15

39.35

39.36

73.95 37.47 32.73 169.2S 26.10 68.59 76.80 77.01 21.19 10’67 15.97 9.15 22.66 14.09 ? 16.09 102.74 72.75 62.97 31.78 65.66 21.54 96.04 34.95 70.93 77.99


73.97 39.07 32.95 】70.54 27.46 68.57 76.79 77.OO 21.17 10.66 15.99 9.10 22.68 14.10

74.59 40.26 45.25

74.57 37.32 45.07 221.76/221.03

74.27 37,30 45.07 220.86/】72.84 4l。36 69.09 74.85 77.04 21.12 lO.62 14.14 9.40 22.57 18.78 11.45 16.28


170.24 26.79 68.33 74.77 77.00 21.04 10.57 14.73 9.52 26.57 14.73 10。57 37.10 68.95 74.59 77.02 21.33 10.68 14.13 9.21 26.71 18.25 11.24 16.16


38,00 68.98 74.64 77.02 21.02 10.70/10.61 14.12 9,51 26.93 18.3l 11.94 16.23 104.11/103.74 72.85 45.07 30。17 68.43 22.70 96.85/96.46 35.03 71.03 77.81 65.76 21.44 50.65 18.58 31.94 167.66 53.79

2一Me 4一Me 6-Me 8一Me 10—Me 12.Me
C。l’ C.2’ C.3’ C'4’ C.5’

16.05 102.7l 72.7l 63.25 29.92 65.65 21.50 96.04 34.9l 70.85 77.94 64.65 2l。41 49.49 18.57 36.61 55.99 133.48 60.86 52.09 51.83 77.21 104.96 153.13



103.72 72.90 44.66 30.92 68.08 7 96.28 34.94 7038 77.43 65.37 21.46 49.48 18.40 32.96 169.26 56.99 51.71 52.37 57.47 59.04

72.64 45.25 30.17 65.64 22.70


72.9I 44.76 31.61 68.34 22.67 96.47 34.99 71.28 77.46


5’小de
C—l'’ C。2” C13”

34.96 72.64 77.45


C4”
C-5”

3''-Me

21.45 49.5l IS.63


21.49 49.49 18.65 32.76

21.55 49.42 18.78 32.99

3”旬Me
5’"-Me
N.Me

52.16 132.95 128.85 73.80 26.26 29.70 29.41

17

沈阳药科大学硕士学位论文

第四章抗炎活性研究

第四章抗炎活性研究

红霉素等大环内酯类抗生素的抗炎活性己被大量的实验所证实,根据目前其抗炎作用

机理的研究成果,我们设计了以下实验,主要是从红霉素衍生物对T淋巴细胞的影响方面 来考察其抗炎活性。T淋巴细胞大量存在于炎症病灶中,可释放出多种炎症介质,加重炎 症反应。如能抑制T淋巴细胞的增殖,并引起T淋巴细胞的坏死或凋亡,则可降低炎症病 灶中T游巴细胞的数量,减少炎症介质的释放,进而减轻炎症反应,达到抗炎的目的。 红霉素衍生物对T淋巴细胞的影响包括抑制T淋巴细胞增殖和抑制炎症介质释放两个
部分。目前只完成了少量化合物的抑制T淋巴细胞增殖的活性测试,我们首先选择了红霉

素、克拉霉素、无抗菌活性的重要中间体N._单去甲基红霉素(3-1)、套J.乙酰化的红霉素衍 生物QY-lOl以及0-取代.9(E).红霉素肟衍生物QY-201作为测试化合物,开展了抑制T
淋巴细胞增殖活性的实验研究,其余目标化合物的体外药理活性测试还在进行当中。

4.1抗炎活性研究方法
1.实验材料

细胞株:人T淋巴细胞白血病细胞株(Jurkat cell)
主要药品:红霉素、克拉霉素、N-单去甲基红霉素(3?1)、QY-101、QY-201

2.实验方法
四氮唑盐(MTT)比色法检测细胞增殖 培养的T淋巴细胞在种板之前48小时换用无血清的1640培养液,使细胞周期同步化,

然后调整细胞密度为2x104/mL,接种96孔板,每孔接种细胞悬液200皿,空白对照孔只
加1640培养液。分别加入下列化合物:大环内酯类抗生素红霉素(EM)和克拉霉素(CAM),

N-单去甲基红霉素(3.1),每种化合物四种浓度3pg/mL、10pgmL、3099/mL和100/嚏g/mL,
并各设复孔3个,放入培养箱中培养24小时后,各孔加MTT 20IuL(5mg/mL),放回C02

培养箱中继续培养4小时后取出,离心1000rpm×Smin,小心吸出上清,加入二甲基亚砜
150“L,振荡10分钟,然后用酶标仪检测ODs70值。

按照公式[抑制率=(OD值空自蛆--OD值宴蛆)/OD值空白粗×100%]计算抑制率,进
一步算出IC50值。结果见Tarble-1。 4.2实验结果与讨论 1.实验结果

18

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第四章抗炎活性研冤

从Table.1中实验数据可以看出,红霉素、克拉霉素、N一单去甲基红霉素(3-1)、化
合物QY-101以及QY-201对人T淋巴细胞白血病细胞株(Jurkat cell)的增殖有一定的抑

制作用,可引起细胞的坏死或凋亡。在所受试的化合物中,化合物QY-201抑制T淋巴细

胞增殖的作用最为明显,其IC50为115.27士17.46州,活性达到红霉素的5倍以上;N一单
去甲基红霉素(3.1)和化合物QY-101也具有较强的抑制T淋巴细胞增殖作用,其IC50分 别为367.31士32.60和315.61士22.78,活性为红霉素的1.5倍以上;克拉霉素(CAM)IC50 为431.62a:25.60p2_I,略高于红霉素(ICso 606.28--1:35.43ItM)。
Table一1 Effects oferythromycin and its derivatives
on

T lymphocytes

proliferation(ICso,州)

与红霉素比较*P<0D1 2.讨论

从上述结果可以看出;红霉素等大环内酯类抗生素对炎症细胞T淋巴细胞的增殖具有 一定的抑制作用:N一单去甲基红霉素(3.1)、N-7,酰化的红霉素衍生物QY-101、O一取 代一9(E)一红霉素肟衍生物QY-201抑制T淋巴细胞增殖活性优于红霉素,其抗炎活性可能
会高于红霉素,为继续深入研究奠定了基础。

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第五章实验部分

第五章实验部分
核磁共振1H和13C-NMR分析用AVANCE-400,Bruker ARX-300和Bruker
ARX.600

型核磁共振分析仪测定(TMS为内标);质谱分析用Bruker Esqure 2000和Shimadzu GCMS- QP5050A质谱仪测定;薄层分析用薄层硅胶板检测(TLC,GF254硅胶板,O.5mm,青岛); 柱层析所用硅胶为I-160(青岛);实验所用的红霉素和克拉霉素以及其它试剂均为直接购买,
规格为分析纯或化学纯。 5.1中间体的制备 中间体3.1 将红霉素(5.009,6.81ret001),无水乙酸钠(2.799,34.06ret001)溶于100mL甲醇及 30mL水中。随后加入碘(2.079,8,18ret001),50 4C条件下搅拌反应5h,并且用lN的氢氧 化钠溶液控制反应液PH值8.0-9.0。反应结束后将甲醇蒸除,然后将溶液倒入水中并用氯

仿萃取,水洗并用无水硫酸钠干燥。将溶液浓缩蒸干,所得粗品经硅胶柱层析纯化(氯仿: 甲醇:氨水=10:0.5:0.01—10:1:0.05)得白色固体3.509,收率70%。
中间体3.2

将克拉霉素(5.009,6.68mm01),无水乙酸钠(2.7锯,33.42mm01)溶于100mL甲醇
及30mL水中。随后加入碘(2.049,8.02ret001),50"C条件下搅拌反应5h,并且用lN的

氢氧化钠溶液控制反应液PH值8.肚9.0。反应结束后将甲醇蒸除,然后将溶液倒入水中并 用氯仿萃取,水洗并用无水硫酸钠干燥。将溶液浓缩蒸干,所得粗品经硅胶柱层析纯化(氯
仿:甲醇:氨水=10:0.5:O.01~10:1:0.05)得白色固体3.509,收率70%。 中间体3.3

将阿齐霉素(5.oog,6.68mm01),无水乙酸钠(2.749,33,42mm01)溶于100mL甲醇
及30mL水中。随后加入碘(2.049,8.02ret001),50"C条件下搅拌反应5h,并且用lN的

氢氧化钠溶液控制反应液PH值8.0-9.0。反应结束后将甲醇蒸除,然后将溶液倒入水中并 用氯仿萃取,水洗并用无水硫酸钠干燥。将溶液浓缩蒸干,所得粗品经硅胶柱层析纯化(氯
仿:甲醇:氨水=10:0.5:0.01~10:1:0.05)得白色固体3.509,收率70%。 中间体3.4 将红霉素(6.oog,8.18ret001)溶于12mL甲醇,加入三乙胺(2.95mL,20.45ret001)和 盐酸羟胺(2.859,40.99ret001),回流反应24小时,然后冷却至0121小时。晶体析出后,

抽滤,用冷的甲醇冲洗。将结晶溶于甲醇(10mL)成悬浊液,加入4mLNH40H,搅拌
2n

鎏里堑型查兰堡圭兰生兰苎

箜至兰壅墼塑坌

30分钟后向溶液中加入4mL水。向结晶混合液中加入lOmL水,抽滤得到白色固体3.339, 收率54%。 中间体3.5 将克拉霉素(6.009,8.02mm01)溶于12mL甲醇,加入三乙胺(2.85mL,20.05ret001) 和盐酸羟胺(2.859.40.20ret001)。回流反应24小时,然后冷却至0"C1小时。晶体析出后, 抽滤,用冷的甲醇冲洗。将结晶溶于lOmL甲醇成悬浊液,加入4mLNH40H,搅拌30分 钟后向溶液中加入4mL水。向结晶混合液中加入10mL水,抽滤得到白色固体3.339,收 率54%。 中间体3-6 将3.5(1.009,1.31ret001)溶于30mL乙醚和7mLDMF中,加/kNail(0.0949,3.93ret001), 待无气泡产生时加入1-溴辛烷(O.27mL,1.57ret001),室温搅拌5小时。反应结束后将乙

醚蒸除,然后将溶液倒入水中并用乙酸乙酯萃取,水洗并用无水硫酸钠干燥,将溶液浓缩
蒸干。所得粗品溶于20mL甲醇及6mL水中,随后加入碘(0.419,1.60ret001),无水乙酸 钠(O.559,6.68mm01),50"C条件下搅拌反应5h,并且用lN的氢氧化钠溶液控制反应液 PH值8.o ̄9.0。反应结束后将甲醇蒸除,然后将溶液倒入水中并用氯仿萃取,水洗并用无

水硫酸钠干燥。将溶液浓缩蒸干,所得粗品经硅胶柱层析纯化(氯仿:甲醇:氨水=10:0.5:0.01
~10:1:0.05)得白色固体O.619,收率60%。 中间体3.7 将3.5(1.009,1.31ret001)溶于30mL乙醚和7mLDMF中,加入Nail(0.099,3.93mm01),

待无气泡产生时加入3,4,5.三甲氧基氯苄(O.449,1.57mm01),室温搅拌5小时。反应结束
后将乙醚蒸除,然后将溶液倒入水中并用乙酸乙酯萃取,水洗并用无水硫酸钠干燥,将溶 液浓缩蒸干。所得粗品溶于20mL甲醇及6mL水中,随后加入碘(O.419,1.60ret001),无

水乙酸钠(O.559,6.68mm01),50"C条件下搅拌反应5h,并且用1N的氢氧化钠溶液控制 反应液PH值8.0--9.0。反应结束后将甲醇蒸除,然后将溶液倒入水中并用氯仿萃取,水洗 并用无水硫酸钠干燥。将溶液浓缩蒸干,所得粗品经硅胶柱层析纯化(氯仿:甲醇:氨水=
10:0.5:0.01—10:1:0.05)得白色固体0.619,收率60%。 中间体3.8 将3-4(1.009,1.34ret001)溶于30mL乙醚和7mLDMF中,加/kNaI-I(0.0969,4.01ret001),

待无气泡产生时加入1,溴辛烷(O.28mL,1.60ret001),室温搅拌5小时。反应结束后将乙
醚蒸除,然后将溶液倒入水中并用乙酸乙酯萃取,水洗并用无水硫酸钠干燥,将溶液浓缩

蒸千。所得粗品溶于20mL甲醇及6mL水中,随后加入碘(O.429,1.64ret001),无水乙酸
21

笙三兰兰墼塑坌 鎏里至型查兰竺主兰堡丝苎 钠(O.569,6.82ret001),50"C条件下搅拌反应5h,并且用1N的氢氧化钠溶液控制反应液
PH值8.0-,-9.0。反应结束后将甲醇蒸除,然后将溶液倒入水中并用氯仿萃取,水洗并用无
水硫酸钠干燥。将溶液浓缩蒸干,所得粗品经硅胶柱层析纯化(氯仿:甲醇:氨水=10:0.5:0.01 ~10:h0.05)得白色固体O.619,收率600。 中间体3-9 将3-4(1.009,1.34ret001)溶于30mL乙醚和7mLDMF中,加入Nail(0.0969,4.01ret001), 待无气泡产生时加入B.甲氧乙氧基氯甲烷(0.18mL,1.60mm01),室温搅拌5小时。反应

结束后将乙醚蒸除,然后将溶液倒入水中并用乙酸乙酯萃取,水洗并用无水硫酸钠干燥,
将溶液浓缩蒸干。所得粗品溶于20mL甲醇及6mL水中,随后加入碘(0,429,1.64mm01),

无水乙酸钠(0.569,6.82mm01),5012条件下搅拌反应5h,并且用lN的氢氧化钠溶液控 制反应液PH值8.0,-,9.0。反应结束后将甲醇蒸除,然后将溶液倒入水中并用氯仿萃取,水 洗并用无水硫酸钠干燥。将溶液浓缩蒸于,所得粗品经硅胶柱层析纯化(氯仿:甲醇:氨水
=10:0.5:0.01—10:1:0.05)得白色固体0.619,收率60%。 中间体3.10 将3-4(1.009,1.34mm01),无水乙酸钠(0.559,6.68ret001)溶于20mL甲醇及6mL

水中。随后加入碘(0.419,1.60ret001),50"C条件下搅拌反应5h,并且用1N的氢氧化钠 溶液控制反应液PH值8.0,--9.0。反应结束后将甲醇蒸除,然后将溶液倒入水中并用氯仿萃
取,水洗并用无水硫酸钠干燥,溶液浓缩蒸干。所得粗品溶于15mL无水DMF,随后JJIA. 氯苄(O.54mL,4.68mm01),N,N-二异丙基乙胺(1.40mL,8.02mm01),室温搅拌72小时,

反应结束后将溶液倒入水中并用乙酸乙酯萃取,水洗并用无水硫酸钠干燥,溶液浓缩蒸干, 所得粗品经硅胶柱层析纯化(氯仿:甲醇:氨水=10:0.5:0.01~10:1:O.05)得白色目体O.659,
收率60%。 中间体3.11

将六水哌嗪(1.639,8.30ret001)加入到5mL无水乙醇中,加热溶解,冷却至25℃, 逐滴加入浓HCl0.69mL,不断震荡,反应l小时,向反应液中加入氯苄(O.96mL,8.30mm01), 升温至65"C反应1小时,反应结束后将乙醇蒸除,然后将溶液倒入水中并用乙酸乙酯萃取, 水洗并用无水硫酸钠干燥,溶液浓缩蒸干得白色固体1.189,收率85%。
中间体3.12

将六水哌嗪(1.639,8.30ret001)加入到5mL无水乙醇中,加热溶解,冷却至25"C,
逐滴加入浓HCl0.69mL,不断震荡,反应1小时,向反应液中加入三甲氧基氯苄(2.329,

8.30mm01),升温至65"12反应1小时,反应结束后将乙醇蒸除,然后将溶液倒入水中并用

鎏堕堑型查兰堡主兰丝丝兰
5.2

兰三主茎墼塾坌

乙酸乙酯萃取,水洗并用无水硫酸钠干燥,溶液浓缩蒸干得白色固体2.399,收率90%。 目标化合物的制备

QY-101

将3-1(1.009,1.39ret001)溶于40mL干燥二氯甲烷中,加入Ⅳ加二异丙基乙胺(4.86mL,
27.82ret001),再逐滴加入氯乙酰氯(O,llmL,1.39mm01),室温搅拌12小时。反应结束后 将反应液倒入饱和食盐水中,用二氯甲烷萃取,水洗并加入无水硫酸钠干燥,将溶剂蒸干, 所得粗品经硅胶柱层析纯化(氯仿:甲醇:氨水=10:0.5:0.01~10:1:0.05)得白色固体0.859,
收率85%。质谱检测819【M+Na]+。 QY-102

将QY-101(O.209,0.25ret001)溶于10mL干燥二氯甲烷中,加入N,N-Z异丙基乙胺
(O.26mL,1.51ret001),再加入吗啉(O.022mL,0.25ret001),室温搅拌48小时。反应结束

后将反应液倒入饱和食盐水中,用二氯甲烷萃取,水洗并加入无水硫酸钠干燥,将溶剂蒸 干,所得粗品经硅胶柱层析纯化(氯仿:甲醇:氨水=10:0.5:0.01—10:1:0.05)得白色固体
O.169,收率78%。质谱检测849【M+Iq+。 QY-103 将3-2(0.209,0.28mm01)溶于10mL干燥二氯甲烷中,力n/x.N,N---异丙基乙胺(O.97mL, 5.56mm01),再逐滴加入氯乙酰氯(O.022mL,O.28ret001),室温搅拌12小时后,向反应液

中加入羟乙基哌嗪(O.036mL,O.2¥mm01),再室温搅拌48小时。反应结束后将反应液倒 入饱和食盐水中,用二氯甲烷萃取,水洗并加入无水硫酸钠干燥,将溶剂蒸干,所得粗 品经硅胶柱层析纯化(氯仿:甲醇:氨水=10:0.5:0.01~10:1:O.05)得白色固体O.1lg,收率
55%。质谱检测905【M+H】+。 QY-104

将QY-lOl(0.209,0.25ret001)溶于10mL干燥二氯甲烷中,加入.Ⅳ如二异丙基乙胺
(O.26mL,1.51ret001),再加入3.1l(O.0449,0.25ret001),室温搅拌48小时。反应结束

后将反应液倒入饱和食盐水中,用二氯甲烷萃取,水洗并加入无水硫酸钠干燥,将溶剂蒸
干,所得粗品经硅胶柱层析纯化(氯仿:甲醇:氨水=10:0.5:0.01~10:1:0.05)得白色固体

O.169,收率64%。质谱检测937【M+明+。
QY-105

将3.12(0.0789,o.28ret001)溶于10mL干燥二氯甲烷中,加入N,N---异丙基乙胺
(O.97mL,5.56ret001),再逐滴加入氯乙酰氯(O.022mL,0.28mm01),室温搅拌12小时后,

再加入3-2(O.209,0.28mm01),室温搅拌48小时。反应结束后将反应液倒入饱和食盐水
23

箜三兰苎丝塑坌 垫圈垄型查兰堡圭兰堡丝苎 中,用二氯甲烷萃取,水洗并加入无水硫酸钠干燥,将溶剂蒸干,所得粗品经硅胶柱层析
纯化(氯仿:甲醇:氨水=10:0.5:0.ol~10:1:0.05)得白色固体O.159,收率54%。质谱检测
104l[M+川+。 QY-20t 将3-4(0.209,O.27mm01)溶于6mL乙醚和2mLDMF中,加入Nail(0.0199,O.80mm01),

待无气泡产生时加入反式1,4-二溴.2.丁烯(O.0579,0.27ret001),室温搅拌5小时,向反应
液中加入甲基哌嗪(O.03mL,0.27ret001),室温搅拌48小时。反应结束后将乙醚蒸除,然

后将溶液倒入水中并用乙酸乙酯萃取,水洗并用无水硫酸钠干燥,将溶液浓缩蒸干。所得
粗品经硅胶柱层析纯化(氯仿:甲醇:氨水=10:0.5:0.01~10:1:0.05)得白色固体0.139,收率

55%。质谱检测902[M.}明+。
QY-301 将3-10(0.209,0.24mm01)溶于6mL乙醚和2mLDMF中,加A,NaI-I(0.0129,0.48ret001),

待无气泡产生时加入反式1,4.二溴.2-丁烯(O.0529,0.0.24mm01),室温搅拌5小时,向反 应液中加入哌啶(O.024mL,O.24mm01),室温搅拌48小时。反应结束后将乙醚蒸除,然 后将溶液倒入水中并用乙酸乙酯萃取,水洗并用无水硫酸钠干燥,将溶液浓缩蒸千。所得 粗品经硅胶柱层析纯化(氯仿:甲醇:氨水=10:0.5:0.01~10:1:0.05)得白色固体O.129,收率
52%。质谱检测963叫【+]田+。 QY-302 将3-10(0.209,0.24mm01)溶于6mL乙醚和2mLDMF中,加A,NaI-I(0.0129,0.48mm01),

待无气泡产生时加入反式1,4-二溴一2-丁烯(O.0529,0.0.24mm01),室温搅拌5小时,向反 应液中加入甲基哌嗪(O.027mL,O.24mm01),室温搅拌48小时。反应结束后将乙醚蒸除, 然后将溶液倒入水中并用乙酸乙酯萃取,水洗并用无水硫酸钠干燥,将溶液浓缩蒸干。所
得粗品经硅胶柱层析纯化(氯仿:甲醇:氨水=10:0.5:0.01~10:1:O.05)得白色固体O.139,收

率55%。质谱检测978【M+明+。
QY-303

将3-6(O.209,0.23ret001)溶于10mL无水二氯甲烷中,然后依次加入ⅣⅣ二异丙基
乙胺(0.12mL,O.696mm01),反式1,4.二溴-2.丁烯(O.0509,O.23mm01),乙基哌嗪(O.029mL,

O.23ret001),室温下搅拌反应48小时,然后将反应液倒入水中,用乙酸乙酯萃取三次,水 洗并用无水硫酸钠干燥。随后将溶液浓缩蒸干,所得粗品经硅胶柱层析纯化(氯仿:甲醇:
氨水=10:0.5:0.01~10:1:0.05)得白色固体O.139,收率56%。质谱检测1028[M+H1+。 QV-304
24

鎏堕垒登查兰堡主兰垒笙苎

笙三兰壅丝塾坌

将3.7(0.209,O.22ret001)溶于10mL无水二氯甲烷中,然后依次加入N,N-二-异丙基 乙胺(O.1lmL,O.65ret001),反式1,4.二溴.2-丁烯(0.0509,0.22mm01),乙基哌嗪(0.027mL,

0.22mm01),室温下搅拌反应48小时,然后将反应液倒入水中,用乙酸乙酯萃取三次,水 洗并用无水硫酸钠干燥。随后将溶液浓缩蒸干,所得粗品经硅胶柱层析纯化(氯仿:甲醇:
氨水=10:0.5:0.01~10:1:0.05)得白色固体O.149,收率58%。质谱检测549[M/2+H]+。 QY-305 将3-8(0.209,0.24ret001)溶于10mL干燥二氯甲烷中,加A.N,N-----异丙基乙胺(O.82mL,

4.72mm01),再逐滴加入氯乙酰氯(O.019mL,0.24ret001),室温搅拌12小时后,向反应液 中加入哌嗪(O.0239,0.24ret001),再室温搅拌48小时。反应结束后将反应液倒入饱和食 盐水中,用二氯甲烷萃取,水洗并加入无水硫酸钠干燥,将溶剂蒸干,所得粗品经硅胶柱 层析纯化(氯仿:甲醇:氨水=10:0.5:0.01~10:1:O.05)得白色固体0.149,收率60%。质谱
检测974 iM+H1+。 QY-306

将3-9(0.209,0.23mm01)溶于10mL干燥二氯甲烷中,加入Ⅳ舢二异丙基乙胺(O.81mL,
4.65ret001),再逐滴加入氯乙酰氯(0.018mL,O.23mm01),室温搅拌12小时后,向反应液
中加入羟乙基哌嗪(O.025mL,0,23mm01),再室温搅拌48小时。反应结束后将反应液倒 入饱和食盐水中,用二氯甲烷萃取,水洗并加入无水硫酸钠干燥,将溶剂蒸干,所得粗品

经硅胶柱层析纯化(氯仿:甲醇:氨水=10:0.5:0.01~10:1:0.05)得白色固体0.159,收率62
%。质谱检测994【M+H】+。
Q Y=40l

将3-1(0.209,0.2¥mm01)溶于10mL干燥二氯甲烷中,加入Ⅳ加二异丙基乙胺(O.97mL,
5.56mm01),再逐滴加入氯乙酰氯(0.022mL,O.28mm01),室温搅拌12小时后,向反应液 中加入3.3(0.209,0.28mm01),再室温搅拌48小时。反应结束后将反应液倒入饱和食盐 水中,用二氯甲烷萃取,水洗并加入无水硫酸钠干燥,将溶剂蒸干,所得粗品经硅胶柱层 析纯化(氯仿:甲醇:氨水=10:0.5:0.01—10:1:0.05)得白色固体O.129,收率30%。质谱检
测749[M/2+H]+。 QY402

将3-1(0.209,0.28ret001)溶于10mL干燥二氯甲烷中,加A.N,N---异丙基乙胺(O.97mL,
5.56mm01),再逐滴加入氯乙酰氯(O.022mL,0.2¥mm01),室温搅拌12小时后,向反应液 中加入3-2(O.209,0.28mm01),再室温搅拌48小时。反应结束后将反应液倒入饱和食盐

水中,用二氯甲烷萃取,水洗并加入无水硫酸钠干燥,将溶剂蒸干,所得粗品经硅胶柱层

兰三兰壅墼塑坌 鎏巴翌型盔兰堡圭兰垒丝苎 析纯化(氯仿:甲醇:氨水=10:0.5:0.01~10:1:0.05)得白色固体O.129,收率30%。质谱检
测1495 rM+HI+。
QY-403

将3-2(0.209,0.28mm01)溶于"10mL干燥二氯甲烷中,加入^,加二异丙基乙胺(0.97mL,
5.56mm01),再逐滴加入氯乙酰氯(O.022mL,0.28mm01),室温搅拌12小时后,向反应液
中加入3-9(0.209,0.24mm01),再室温搅拌48小时。反应结束后将反应液倒入饱和食盐

水中,用二氯甲烷萃取,水洗并加入无水硫酸钠干燥,将溶剂蒸干,所得粗品经硅胶柱层 析纯化(氯仿:甲醇:氨水;10:0.5:0.01~10:1:0.05)得白色固体O.129,收率30%。质谱检
测1597[M+I-I]+。

沈阳药科大学硕士论文

第六章结论

第六章结论

1.基于红霉素的抗炎活性,以红霉素、罗红霉素、克拉霉素等大环内酯类抗生素作为先 导化合物,通过对其3’位胺基、6位羟基和9位羰基的化学修饰,共设计了四个系列的
红霉素衍生物15个。

2.在中间体的制备过程中,用碘氧化法脱除3’位胺基N上的甲基制备了中间体3-1-3.3、
3.6 ̄3.9;由红霉素和克拉霉素出发经9一位羰基成肟反应制备了中间体3-4、3.5;由3-4 出发经3,位N烷基化制备了中间体3.10;由六水哌嗪与等当量的盐酸反应生成哌嗪单 盐酸盐,再经烷基化反应制备了中间体3.1l、3.12。

3.以氯乙酰氯为酰基化试剂或以反式l,4-二溴.2-丁烯为烷基化试剂,分别对化合物
3.1 ̄3.3、3.6 ̄3.9的3,位进行烷基化或酰基化反应,再和六元含氮杂环发生烷基化反应, 制各了QY-IOI,-QY-105、QY-303一-QY-306。

4.以反式1,4.二溴一2.丁烯为烷基化试剂,分别对化合物3.4、3.10的9位肟上的氧进行烷
基化反应,再和六元含氮杂环发生烷基化反应,制备了QY-201、QY-301和QY-302。 5.以氯乙酰氯为酰基化试剂,制备了不对称红霉素衍生物二聚物QY-401--4)Y..403。

6.利用1H艄豫、13C-NMR和MS等仪器分析方法确定了15个目标化合物的化学结构。
7.在体外抗炎活性测试中,采用了四氮唑盐(MTT)比色法来考察红霉素及其衍生物对
炎症细胞T淋巴细胞增殖的影响。

沈阳药科大学硕士学位论文

参考文献

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by

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沈阳药科大学硕士学位论文

硕士在读期间发表文章

硕士在读期间发表文章

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Zhang,et

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Oil

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3l

沈阳药科大学硕士学位论文

致谢





本论文是在导师张为革副教授的悉心指导下完成的,在我硕士研究生学习期间,导师
在各方面给予的关心、教导和帮助使我得以顺利完成学业,导师渊博的学识和严谨的治学 态度和敬业精神都使我受益匪浅,对此表示衷心的感谢!

论文中的波谱测试工作由本校分析测试中心完成,体外抗炎活性测试工作由中国医科
大学吴岚博士负责完成,在此一并表示感谢!

感谢对我的学习和实验给予支持与帮助的药化实验室的各位老师,以及包凯、王虹、 张良、张传良、任健、田亮、张志荣等同学!

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沈阳药科大学硕士学位论文

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沈阳药科大学硕士学位论文

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沈阳药科大学硕士学位论文

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沈阳药科大学硕士学位论文

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沈阳药科大学硕士学位论文

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沈阳药科大学硕士学位论文

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红霉素衍生物的合成与生物活性研究
作者: 学位授予单位: 屈英薇 沈阳药科大学

本文链接:http://d.g.wanfangdata.com.cn/Thesis_Y1100464.aspx



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