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2013浙大远程药物化学离线作业参考答案

2013浙大远程药物化学离线作业参考答案


浙江大学远程教育学院 《药物化学》课程作业(必做)
姓名: 毛侠枫 学 号: 712007222006 年级: 2012 春季药学 学习中心: 温州学习中心 —————————————————————————————

绪论、化学结构与药理活性、化学结构与药物代谢
一、名词解释: 1. 药物化学:是设计、合成新的活性化合物,研究构效关系,解析药物的作用 机理,创制并研究用于预防、诊断和治疗疾病药物的一门学科, 是一门建立在多种化学学科和医学、生物学科基础上的一门综合 性学科。 2.先导化合物:通过各种途径或方法得到的具有特定药理活性,明确的化学结构 并可望治疗某些疾病的新化合物。 3.脂水分配系数:即分配系数,是药物在生物相中的物质的量浓度与水相中物 质量浓度之比,取决于药物的化学结构。 4.受体:使体内的复杂的具有三维空间结构的生物大分子,可以识别活性物质, 生成复合物产生生物效应。 5.生物电子等排体:是指一组化合物具有相似的原子、基团或片断的价电子的数 目和排布,可产生相似或相反的生物活性。 6.药效:某种特征化的三维结构要素的组合,具有高度结构特异性。 7.亲和力:是指药物与受体识别生成药物受体复合物的能力。 8.药物代谢:又称药物生物转化,是指在酶的作用下,将药物转变成极性分子, 再通过人体的正常系统排出体外。 9.第Ⅰ相生物转化: 是指药物代谢中的官能团反应, 包括药物分子的氧化、 还原、 水解和羟化等。 10.第Ⅱ相生物转化:又称轭合反应,指药物经第Ⅰ相生物转化产生极性基团与 体内的内源性成分如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸,经共价键 结合,生成极性大、易溶于水和易排除体外的轭合物。 11.前药:是指生物活性的原药与某种化学基团、片断或分子经共价键形成暂时 的键合后的新化学实体,本身无活性,到达体内经代谢,裂解掉暂时 的运转基团,生成原药,发挥生物活性。 12.疏水常数:是表达取代基疏水性的一个参数,常用∏表示,其含义是取代后 分子的分配系数的贡献, 即等于该分子的分配系数与取代前分配系 数之差,∏值大于零,表示取代基具有疏水性,∏值小于零,表示 取代基具有亲水性。

13.内在活性:是表明药物受体复合物引起相应的生物效应的能力,激动剂显示 较强的内在活性,拮抗剂则没有内在活性。 14.结构特异性药物:是指该类药物产生某种药效与药物的化学结构密切相关, 机理上作用于特定受体,往往有一个共同的基本结构,化 学结构稍加改变,引起生物效应的显著变化。 15.结构非特异性药物:是指该类药物产生某种药效并不是由于药物与特定受体 的相互作用,化学结构差异明显,生物效应与剂量关系比 较显著。 16.QSAR:即定量构效关系,是运用数学模式来阐述药物的化学结构、理化性质 与生物活性三者之间的定量关系,为新药设计提供依据。 二、选择题: 1、以下哪个反应不属于Ⅰ相生物转化( D )

2、下列反应中,属于Ⅱ相生物代谢的是( D ) A.

B. C. D. RNO2 RNH2

三、简答题 1、以下是雌性激素人工合成代用品己烯雌酚的化学结构,试写出其顺反异构体 的化学结构并且说明哪个有活性。

HO

OH

答:己烯雌酚的顺反异构体可以表述为: OH

反式: HO OH

OH

顺式: 根据构效关系可知, 己烯雌酚反式有效而顺式无效,原因是反式异构体的构型 类似于雌二醇,能够作用于雌二醇的受体,而顺式则与雌二醇完全不类似。 2、试述前药设计的原理和目的。 答:前药设计的原理:生物活性的原药与某种化学基团、片断或分子经共价键形 成暂时的键合后的新化学实体,本身无活性,到达体内经代谢,裂解掉暂时的运 转基团,生成原药,发挥生物活性。 目的:用于改善原药理化性质、生物药剂学性质及药物代谢动力学性质。 如:1.增加或降低水溶性; 2.增强特异性; 3.增强化学稳定性; 4.消除不良气味等。 3、什么是先导化合物,获得的途径有哪些。 答: 先导化合物是指:通过各种途径或方法得到的具有特定药理活性,明确的化 学结构并可望治疗某些疾病的新化合物。 获得的途径有:1.随机筛选与意外发现; 2.天然产物获得; 3.以生物化学为基础发现; 4.由药物的副作用发现; 5.基于生物转化发现; 6.由药物合成的中间体发现。

镇静催眠药
一、写出下列药物的化学结构或名称、结构类型及其临床用途 1 苯巴比妥
O NH O C 2H 5 O NH

丙二酰脲类

镇静催眠药

2 地西泮
CH3 O N Cl N

苯二氮卓类 3 氯丙嗪
S N Cl

抗焦虑药

CH2CH2CH2N

CH3 CH3

吩噻嗪类

抗精神病药物

4 苯妥英钠

O HN N ONa

乙内酰脲类

抗癫痫大发作

5

S N
N

Cl
N CH2CH2OH

奋乃静

抗精神病作用

6

S Cl CH CH2CH2CH2N CH3
7
H N Cl N O OH

3

泰儿登

治疗抑郁症

奥沙西泮 8

抗焦虑药物

N CONH2
二、写出下列药物的结构通式 1、巴比妥类镇静催眠药 R3 O R1 N X R2 NH O 2、苯二氮卓类抗焦虑药 卡马西平 抗癫痫大发作

R N N

O

3、吩噻嗪类抗精神病药物 S

N

X

N

三、名词解释 1、镇静催眠药:属于中枢神经系统抑制剂,能缓解机体的紧张、焦虑、烦躁、 失眠等精神过度兴奋状态,从而进入平静和安宁,帮助机体进入 类似正常的睡眠状态。 2、精神障碍治疗药:是指能有效改善精神分裂症、焦虑、抑郁、狂躁等临床 疾病的药物。 3、抗癫痫药:癫痫是由于脑部神经元过度放电引发的一种疾病,抗癫痫药物 在一定剂量下对各种类型的癫痫有效,且起效快,持续时间长,不 产生镇静或其他明显影响中枢神经系统的副作用 四、简答题 1、试写出巴比妥类药物的构效关系和理化性质。 答:(一)巴比妥类药物的构效关系:? 1、 巴比妥酸 C5 位上的两个活跃氢均被取代时,才具有沉着催眠作用。果 5 ? 5-单取代物不容易解离,其脂溶性较年夜,易透过血脑樊篱,进进中枢神经系统 阐扬疗效。 2、 C5 位两个与代基可所以烷烃基,不饱战烃基,卤代烃基或芳烃基等,但两 个取代基碳原子总数须在 4~8 之间,才有杰出的平静催眠作用,跨越 8 个时,可 招致惊厥。 3、庖代基为烯烃、环烯烃时,在体内易被氧化粉碎,多为作用时间短的催眠药。 代替基如为较易氧化的烷烃或芳烃时,则多为作用时间少的催眠药。 4、酰亚胺氮本子上两个氢皆被庖代时,天生物均无催眠感化,仅一个氢被甲基 代替,则可增长脂溶性,下降酸性,起效快,作用工夫短。

5、用硫替代 C2 位羰基中的氧,脂溶性增添,进进中枢神经体系的速率加速? 起效快,但易代开,感化时候短。如硫喷妥钠临床多做为静脉麻醒药。? (二)巴比妥类药物的理化性质: 巴比妥类药物通常是红色结晶或结晶性粉终? 正在氛围中较不变。没有溶于火,易溶于乙醇及有机溶剂中。 1、弱酸性:巴比妥类药物为丙两酰脲的衍死物,可发作酮式布局取烯醇式的互 变同构,构成烯醇型,显现强酸性。 2、水解性:巴比妥类药物具有酰亚胺构造,易产生水解开环回响反映,以是其 钠盐打针剂要配成粉针剂。 3、成盐反响: 巴比妥类药物的水溶性钠盐可与某些重金属离子构成难溶性盐类, 可用于辨别巴比妥类药物。 2、写出巴比妥类药物的一般合成法。 答:
O H H O O R1 R2 O OC2H5 OC2H5 O H2N C NH2 R1 C2H5ONa R2 O OC2H5 OC2H5 R 1X C2H5ONa R1 H O O NH O NH O OC2H5 R 2X

OC2H5 C2H5ONa

3、用已有的 SAR 知识解释为什么以下两个巴比妥类药物的镇静催眠活性(B) 大于(A)。
O H H O (A) NH O NH C2H5 O ( B) NH O NH O

答:化合物 A、B 均属丙二酰脲类化合物,A 为巴比妥酸,B 为苯巴比妥,镇静 催眠活性 B 大于 A,这是因为,在巴比妥类药物构效关系中,5 位必须是非氢双 取代,化合物 A 由于 5 位未取代,因此酸性较强,在生理的 PH 条件下分子态药 物较少,离子态药物较多,不利于吸收,即使吸收以后也不易透过血脑屏障,因 此 A 实际上无镇静催眠活性。

4、试比较以下化合物(A)和(B)的生物活性大小,并简述理由。

S N Cl CH3 CH3

S N CH2CHN CH3 (B)

CH3 CH3

CH2CH2CH2N (A)

答:化合物 A、B 均属吩噻嗪类药物,A 为氯丙嗪,B 为异丙嗪,A 为抗精神病 活性,B 抗精神病活性很弱,主要表现为抗组胺活性,这是因为,吩噻嗪类药 物的构效关系告诉我们,10 位氮原子与尾端叔胺的距离为 3 个碳原子时,显示 较强的镇静作用,3 个碳原子的距离既不能延长也不能缩短,B 分子结构中,10 位氮原子与尾端叔胺的距离只有 2 个碳原子,因此镇静作用较弱。另外,2 位的 氯原子可以增强 A 的抗精神病活性。

阿片样镇痛药
一、写出下列药物的化学结构或名称、结构类型及其临床用途 1 盐酸哌替啶

C6H5 H3C N COOC2H5 HCl
哌啶类 中枢镇痛作用

2 芬太尼

COCH2CH3 CH2CH2 N NC6H5
哌啶类 中枢镇痛作用

3 美沙酮

COC2H5 C CH2 CH N CH3 CH3 CH3

氨基酮类

中枢镇痛作用

4
N H CH3

HO

O

OH

吗啡 5

生物碱类

中枢镇痛作用
CH3 N

CH3O

O

OH

可待因

生物碱类

中枢镇咳作用

6
H HO N CH2

HO

O

O

纳洛酮 7

吗啡烃类

吗啡中毒解救

N

OH

镇痛新 苯吗喃类 非麻醉性中枢镇痛药物 二、写出下列药物的结构通式 1 合成镇痛药
N

三、名词解释 1. 阿片样镇痛药:是指以吗啡为代表的作用于中枢阿片受体,具有减轻锐痛 和剧痛的作用的一类药物,有一定的成瘾性。 2.阿片受体:即阿片样物质受体,是指能与吗啡等阿片样物质结合产生强镇痛效 果的生物大分子,存在于脑部、脊髓组织、外周神经系统等,分为 μ 、κ 、δ 三种。 四、简答题 1、试写出合成镇痛药的结构类型并各举出一例药物名称。 答: 对吗啡的结构进行改造发展了合成镇痛药。合成镇痛药按化学结构类型可 分为:吗啡喃类,苯吗喃类,哌啶类,苯基丙胺类(氨基酮类),氨基四氢萘 类等,依次举例:左啡诺,喷他佐辛,哌替啶,美沙酮,地佐辛。 2、(1)完成反应式,写出最后产物的名称和主要用途
CH3NH2 O (CH3N CH2CH2OH SOCl2 CH2CH2Cl ) CH3N CH2CH2OH CH2CH2Cl

H H

C

CN C6H5

, NaNH2 (H3C N

C6H5 H2SO4 (H3C N ) H2O CN HCl C6H5 (H3C N

C6H5 ) COOH

C2H5OH

C6H5 H3C N COOC2H5

HCl) COOC2H5

最后产物:盐酸哌替啶,为中枢镇痛药物,合成镇痛药物。

(2)写出该药物的化学名全称,并简要说明该药物水解倾向较小的原因是什 么? 答: 该药物的化学名全称是:1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐 该药物结构中虽有酯的结构,但由于苯环的空间位阻的影响,使甲酸乙酯的 结构比较稳定,不易水解。 2、试写出吗啡的性质(至少三项) 答:(1)吗啡结构中3位有酚羟基,呈弱酸性。17位的叔氮原子呈碱性,因此 能与酸或强碱生成稳定的盐使水溶性增加。临床上常用其盐酸盐。 (2)3位酚羟基的存在,使吗啡及其盐的水溶液不稳定,放置过程中,受 光催化易被空气中的氧氧化变色,生成毒性大的双吗啡或称伪吗啡,氧化反应 为自由基反应。吗啡的稳定性受 pH 和温度影响,pH4最稳定,中性和碱性条 极易被氧化。 (3)吗啡被铁氰化钾氧化后再与三氯化铁试液反应,生成亚铁氰化铁(普 蓝)显蓝绿色,可待因无此反应,可供鉴别。 (4)吗啡与生物碱显色剂甲醛硫酸试液反应即显紫堇色;与钼硫酸试液反 紫色,继变为蓝色,最后变为棕绿色。 (5)吗啡与盐酸或磷酸加热反应,经分子重排生成的阿扑吗啡,具有邻 二酚 结构,更易被氧化,在碱性条件下被碘氧化后,有水和醚存在时,水层呈绿色, 醚层呈红色,中国药典用此反应对盐酸吗啡中的杂质阿扑吗啡作限量检查。

非甾体抗炎药
一、写出下列药物的化学结构或名称、结构类型及其临床用途 1 阿司匹林 COOH

OCOCH3
2 扑热息痛 HO

水杨酸类

解热镇痛抗炎作用

O NH
3 贝诺酯

CH3

苯胺类

解热镇痛

OCOCH3 COO NHCOCH3

水杨酸类 4 布洛芬

解热镇痛抗炎作用

CH3 CHCH2 CH3

CH3 CHCOOH
芳基丙酸类 抗炎镇痛作用

5

萘普生

CH3 CHCOOH CH3O
6 吲哚美辛 CH3O

芳基丙酸类

抗炎镇痛作用

CH2COOH N C O CH3

Cl

吲哚乙酸类

抗炎镇痛作用

7
H 3C N N O CH3 N CH3

CH2SO3Na

安乃近

吡唑酮类

解热镇痛抗炎

8

COONa NH Cl Cl
芳基与杂环芳基乙酸类

双氯芬酸钠 二、写出下列药物的结构通式 1 芳基烷酸类非甾体抗炎药 H
Ar X C COOH CH3

2 水杨酸类抗炎药 OH O
O R O CH3

三、名词解释: 1. 解热镇痛药:指兼具解热和镇痛作用的一类药物,解热主要可以使发热 病人的体温恢复到正常水平, 镇痛主要指可以缓解如头痛关 节痛等的轻、中度疼痛,大多还有一定的抗炎活性。 2.非甾体抗炎药:指化学结构区别于甾类激素的一类具有抗炎、解热和镇 痛作用的药物,对类风湿性关节炎、风湿热等有显著疗 效的药物,具有抗炎镇痛等作用。 四、选择题:
OH O N H CH3 N

S

N O

1、具有 A.萘普生 C.吡罗昔康

O

结构的药物是( C B.布洛芬 D.美洛昔康

)

2、下列哪个药物代表布洛芬( A )

23、 3、阿司匹林生产中产生的醋酸苯酯、水杨酸苯酯和乙酰水杨酸苯酯可通过 检查在哪个溶液中的澄清度控制限量( C ) A.NaOH 溶液 B.HCl 溶液 C.Na2CO3 溶液 D.NaHCO3 溶液 五、简答题 1、写出以水杨酸为原料合成阿司匹林的反应式,并写出其主要杂质、来源和检 查方法。 答:1.杂质来源:水杨酸有可能没有反应完全,乙酰水杨酸也有可能水解成水 杨酸.

2.水杨酸由于温度太高脱羧,产生一系列的酯

3.乙酰水杨酸跟醋酐生产乙酰水杨酸酐

主要杂质:水杨酸、乙酰水杨酸苯酯、醋酸苯酯、水杨酸苯酯、乙酰水杨酸酐 检查方法:水杨酸——三氯化铁试剂氧化变色;乙酰水杨酸苯酯、醋酸苯酯、 水杨酸苯酯——加碳酸钠有不溶物,就说明有酯类杂质;乙酰水杨酸酐——引起 机体过敏反应。 2、如何用化学方法区别对乙酰氨基酚、乙酰水杨酸、布洛芬。 答: (1) 碳酸氢钠饱和水溶液, 能溶解的是乙酰水杨酸和布洛芬, 不能溶解的 是 对乙酰氨基酚; (2)三氯化铁试剂,能呈色的是对乙酰氨基酚; (3)水解:水解产物,用三氯化铁试剂,水解前、水解后均呈色的是对乙 酰氨基酚,水解前不呈色,水解后呈色的是乙酰水杨酸,水解前水解后均不呈色 的是布洛芬; 3、非甾体抗炎药可分成哪几类?每类各举出一具体药物。 答:3,5-吡唑烷二酮类:保泰松;芳基乙酸类:布洛芬;N-芳基邻氨基苯甲酸类: 甲芬那酸;1,2-苯并顺之者噻嗪类:吡罗昔康;COX-2 选择性抑制剂:塞来昔布。 4、写出布洛芬和萘普生的化学结构式并且说明,为何前者可以消旋体用药,而 后者为 S(+)异构体用药? 答:布洛芬和萘普生的化学结构是: CH3 CH3

CHCH2 CH3

CHCOOH

CH3 CHCOOH CH3O
均属于芳基烷酸类非甾体抗炎药物,分子结构中均有一个手性碳原子,故有 S(+) 和 R(-)光学异构体,根据药物体内代谢研究,真正起效的是 S(+)异构体, 布洛芬服用以后经体内代谢,其 R(-)光学异构体能够自动转化为 S(+)异构体, 因此可以以消旋体用药,而萘普生体内无这种转化,故萘普生需要单一的 S(+) 异构体用药。

抗过敏和抗溃疡药
一、写出下列药物的化学结构或名称、结构类型及其临床用途 1 氯苯那敏
Cl CH3 CHCH2CH2N CH3 N

丙胺类

H1 受体拮抗剂 抗过敏

2 西咪替丁
NCN N N H S CH3 NHCNHCH3

咪唑类

H2 受体拮抗剂 抗溃疡

3
CH3 CH3

CHOCH2CH2N

苯海拉明 氨基醚类 H1 受体拮抗剂 抗过敏 4

N CH3
5 赛庚啶 三环类 H1 受体拮抗剂 抗过敏

CH3 CH3

NCH2

O

S

NH

NHCH3 CHNO2

雷尼替丁 呋喃类 6

H2 受体拮抗剂 抗溃疡

NSO2NH2 N H2N HN
法莫替丁 7

S S

NH2

CNH

噻唑类

H2 受体拮抗剂抗溃疡

O N H3 C
奥美拉唑 8
Cl CH N

CH2S N CH3

H N OCH3
质子泵抑制剂抗溃疡

OCH3
苯并咪唑类

N

CH2CH2OCH2COOH

西替利嗪 9、
N

哌嗪类

H1 受体拮抗剂 抗过敏

NH N

NCH2CH2

OCH3

F

阿司咪唑

哌啶类

H1 受体拮抗剂 抗过敏

二、写出下列药物的结构通式 1 H1 受体拮抗剂 Ar1

X Ar2 Ar1 X Ar2CH2

(CH2)n N

CH3 CH3

R1 (CH2)n N R2

三、名词解释: 1. H1 受体拮抗剂:是指一类能与组胺竞争 H1 受体,产生抗过敏生物活性的 化合物,如氯苯那敏。 2.质子泵抑制剂:是指能作用于胃酸分泌的第三步,抑制质子泵(H-K-ATP 酶)活性的化合物,从而治疗各种类型的消化道溃疡。 四、简答题 1、试写出常见 H1 受体拮抗剂的结构类型并各举出一个药物例子。 答:(1)乙二胺类:曲吡那敏 (2)氨基醚类:苯海那明? (3)哌嗪类:西替利嗪盐酸盐? (4)丙胺类:马来酸氯苯那敏(扑尔敏) (5)三环类:酮替芬 (6)哌啶类:阿司米唑(息期明) 2、根据下列合成路线回答问题: (1)请写出化合物 4、6 的正确结构 (2)请说出从化合物 3→4 被称作什么反应 (3)请说出目标产物 6 的药物名称,并说明其主要用途

CH3 N

Cl2 N

NH2

HCl

CH2Cl

CH2 N

NH2

1

2
Cl

3

1 2

NaNO2 HCl Cu2Cl2

(

)

BrCH2CH(OEt)2 NaNH2 N

CHCH2CH(OEt)2

4

5

HCOOH
DMF

(

)

6

(1)答: 化合物 4:

CH2 N
化合物 6:
Cl

Cl

CHCH2CH2N
N

CH3 CH3

(2)答:sandmeyer 反应 (3)答:氯苯那敏,抗过敏 H1 受体拮抗剂 3、试比较以下化合物(A)和(B)的生物活性大小,并简述理由。

H O H H N CH3 (A) CH3 CH3 (B) H H H H N CH3 O H H

答:化合物 A 是苯海拉明,具有抗过敏作用,B 是苯海拉明的芴状衍生物,

没有抗过敏作用。这是因为 H1 受体拮抗剂的构效关系指出,芳环部分,2 个苯 环不在同一个平面上,是产生抗过敏活性的前提。B 由于为芴状结构,2 个苯环 处于同一个平面上,因此无抗过敏作用。

抗菌药和抗真菌药
一、写出下列药物的化学结构或名称、结构类型及其临床用途 1 磺胺甲恶唑

H2N

SO2NH N O CH3
磺胺类 抗菌作用

2 甲氧苄啶 H3CO
H3CO H3CO H2N

N NH2 N

嘧啶类

磺胺类药物抗菌增效剂

3 诺氟沙星
O F N HN N C2H5 COOH

喹啉羧酸类

抗菌药

4 异烟肼

CONHNH2 N
吡啶类 抗结核病药物

5 盐酸乙胺丁醇

CH2OH

CH2OH 2 HCl
合成类 抗结核病药物

CH3CH2CHNHCH2CH2NHCHCH2CH3
6 咪康唑

N N CH2 C H O Cl

Cl

Cl

咪唑类
N CH2 F N N

抗真菌药

7 氟康唑
N N OH N CH2 C

F

三氮唑类 抗真菌药
N

8
H 2N SO2NH N

磺胺嘧啶 磺胺类 抗菌药

9
O F COOH N

N N H

环丙沙星

喹啉羧酸类

抗菌药

10

O F N CH3 N O N H CH3
左氟沙星 喹啉羧酸类 抗菌药

COOH

二、写出下列药物的结构通式

1 磺胺类抗菌药
R2NH SO2NH R1

2 喹诺酮类抗菌药 O

COOH N R
三、名词解释: 1. 抗菌药:是一类抑制或杀灭病原微生物的药物,如磺胺类药物、喹诺酮 类药物。 2.抗结核药:是指对结核杆菌有抑制或杀灭作用,用于治疗各种类型结核病的 化合物,分抗生素类与合成类,如异烟肼。 四、简答题 1、试写出喹诺酮类抗菌药物的主要构效关系。 答:(1)1 位取代基:最合适的长度为 0.42nm,相当于一个乙基的长度,也可以 是乙基体积相似的电子等排体如乙烯基、氟乙基等,若为环丙基(也可以是环丁 基环戊基等)取代,活性大于乙基取代。 (2)2 位不适合任何取代基,否则活性消失或减弱。可能是空间位阻的关系。 (3)3 位的羧基和 4 位的酮是产生药效必须的,被其他基团取代时活性消失。 认为这是与细菌 DNA 回旋酶和拓扑异构酶结合必须的。 (4)5 位以氨基取代时活性最好,活性约增强 2-16 倍,如斯帕沙星。 (5)6 位 F 的引入可以增强药物对细菌细胞壁的穿透力(与 DNA 回旋酶的结 合力增加 2~17 倍,穿透力增加 1~70 倍),大概的顺序是 F>Cl >CN >NH2> H。 (6)7 位引入取代基有利于增强抗菌活性,以哌嗪基取代作用最好。 (7)8 位取代基与化合物的光毒性有关,若引入取代基,如甲基、甲氧基、 乙基可以降低光毒性,以 F 引入最好,如斯帕沙星。 2、写出 SMZ 和 TMP 的化学结构并说明二者合用可以增加抗菌效力的机理。 答:SMZ 是磺胺甲基异恶唑,属磺胺类抗菌药物,TMP 是甲氧苄啶,属于磺胺 类药物的抗菌增效剂,它们联合使用后,抗菌作用显著增强。从作用机理上看, 磺胺类药物, 由于化学结构与 PABA 十分相似, PABA 是细菌体内四氢叶酸合成 必须的原料,因此磺胺类药物与 PABA 竞争二氢叶酸合成酶,使二氢叶酸合成 酶失活,使细菌合成二氢叶酸过程受阻,必然使四氢叶酸来源受阻。而 TMP 可 以抑制下一步代谢时的关键酶二氢叶酸还原酶的活性, 使细菌体内二氢叶酸转化 为四氢叶酸的过程受阻,因此两者合用,使细菌体内叶酸合成受到双重阻断,所 以抗菌活性大大加强,而它们本身对人体的危害不大。

3、 试比较以下化合物(A)和(B)的生物活性大小,并简述理由。
NH2 O F N HN F N HN COOH O COOH N N

(A)

(B)

答:化合物(A)和(B)都属于喹诺酮类,具有喹啉羧酸的化学结构。其区别 在于化合物(A)比化合物(B)在 5 位多氨基取代基、6 位多 F 取代、8 位多 F 取代, 根据喹啉羧酸药物构效关系, 位以氨基取代时活性最好, 5 活性约增强 2-16 倍,6 位 F 的引入可以增强药物对细菌细胞壁的穿透力(与细菌 DNA 回旋酶的 结合力增加 2~17 倍,穿透力增加 1~70 倍),能增强药物抗菌活性,8 位取代 基与化合物的光毒性有关,若引入取代基,如甲基、甲氧基、乙基可以降低光毒 性,以 F 引入最好。由此可见,化合物(A)在抗菌作用、光稳定性等方面均优 于化合物(B)。

抗肿瘤药
一、写出下列药物的化学结构或名称、结构类型及其临床用途 1 氮甲
ClCH2CH2 ClCH2CH2 N CH2CHCOOH NHCHO 氮芥类

抗肿瘤药物

2 环磷酰胺

O NH (ClCH2CH2)2N P
3 氟脲嘧啶 O
HN O N H F

O

杂环氮芥类

抗肿瘤药物

嘧啶类
Cl Pt Cl

抗代谢物抗肿瘤

4 顺铂 NH3
NH3

金属络合物类

抗肿瘤药物

5

ClCH2CH2NCONHCH2CH2Cl NO
6
S N P N N

卡莫司汀

亚硝基脲类

抗肿瘤

噻替哌 7

乙烯亚胺类

抗肿瘤

NH2 N H2N
8

CH3 N CH2N CONHCHCH2CH2COOH COOH
甲氨喋呤 叶酸类 抗代谢物抗肿瘤

N

N

SH N N N N H

6-巯基嘌呤(巯嘌呤)

嘌呤类

抗代谢物抗肿瘤

二、写出下列药物的结构通式 1 氮芥类生物烷化剂 CH2CH2Cl R N CH2CH2Cl 2.亚硝基脲类抗肿瘤药物 O
Cl N NO N H R

三、名词解释: 1.生物烷化剂:又称烷化剂,指一类具有或潜在具有形成缺电子活泼中间体 的能力(如乙撑亚胺正离子或碳正离子中间体)的化合物, 它们有很强的亲电性,极易和生物大分子(主要是 DNA,RNA 或重要的酶)中的富电子基团如磷酸基、氨基、羟基、巯基等发

生亲电反应,形成共价键使其丧失活性或 DNA 断裂。 2.抗肿瘤药:是指用于有效治疗恶性肿瘤的药物,如烷化剂、抗代谢物等。 3.抗代谢物:这是一类干扰细胞正常代谢过程的药物,一般是干扰 DNA 合成中 所需的叶酸、嘌呤、嘧啶以及嘧啶核苷途径,导致细胞死亡。运用 电子等排体原理,抗代谢物的化学结构与正常代谢物很相似,将蒙 骗基团引入结构中,使与体内正常代谢物发生竞争性拮抗,与代谢 必须的酶结合,使酶失活,因此抗代谢物也是酶抑制剂。 四、选择题: 1、治疗膀胱癌的首选药物是( C )

2、具有以下结构的药物属于( C O
Cl N NO N H R

)

A.氮芥类生物烷化剂 C.干扰 DNA 合成的药物

B.亚硝基脲类抗肿瘤药物 D.抗有丝分裂的药物

五、简答题 1、试述抗肿瘤药物的分类和烷化剂的结构类型,每类各列举一具体药物。 答: 抗肿瘤药物的分类:烷化剂(环磷酰胺)、抗代谢物(氟尿嘧啶)、天然抗 肿瘤药物(阿霉素)、金属络合物(顺铂)。 烷化剂结构类型是:氮芥类(环磷酰胺)、乙烯亚胺类(塞替派)、磺酸酯 与多元醇衍生物(白消安)、亚硝基脲类(卡莫司汀)、三氮烯咪唑类、肼类。 2、试述环磷酰胺的作用机理。

O (ClCH2CH2)2 N P

NH O

OH O (ClCH2CH2)2 N P O NH

O O (ClCH2CH2)2 N P O O (ClCH2CH2)2 N P O NH O (ClCH2CH2)2 N P

NH2 O

CHO

O NH2 COOH (ClCH2CH2)2 N P

NH2 OH

CH2=CHCHO

答:环磷酰胺是前药,体外几乎无抗肿瘤作用,进入体内后经肝脏活化后起效, 首先在肝脏经酶转化生成 4-羟基环磷酰胺,通过互变异构与醛式环磷酰胺平衡 存在,二者在正常组织都可以经酶促反应生成无毒的代谢物 4-酮基环磷酰胺及 羧基环磷酰胺,对正常组织无影响,而肿瘤组织中缺乏正常组织所具有的酶,不 能进行上述转化,代谢物醛式环磷酰胺性质不稳定,经消除反应产生丙稀醛、磷 酰胺氮芥,均为强烷化剂,产生极强的抗肿瘤作用。

抗生素
一、写出下列药物的化学结构或名称、结构类型及其临床用途 1.苄青霉素
O NH S H O H N CH3 CH3 COOH

β -内酰胺类 抗生素

2.氨苄西林

CHCONH NH2 O
3.头孢氨苄

S N

CH3 CH3 COOH
β -内酰胺类 抗生素

CHCONH NH2 O N

S CH3 COOH

β -内酰胺类(头孢菌素类) 抗生素

4.氯霉素

H NHCOCHCl2 O2N C C CH2OH OH H
5.
CH3 CH3 O CH3 N O COOH

1,3 丙二醇类或氯霉素类 抗生素

CONH N

S

苯唑西林 6.

β -内酰胺类

耐酶抗生素

HO

CH NH2

CONH N O

S

CH3 CH3 COOH

阿莫西林 7.
O S N O

β -内酰胺类 抗生素

O CH3 CH3 COOH

青霉烷砜酸 8.

青霉烷酸类

β -内酰胺类抗生素抗菌增效剂

H3C OH

N(CH3)2 OH
OH

CONH2 OH O OH O
四环素 四环素类 抗生素

二、写出下列药物的结构通式 1.青霉素类 RCONH

H O

S
H

CH3 CH3

N H

COOH

2.头孢菌素类 RCONH

H O

S
H

N COOH

CH2A

三、名词解释: 1. β -内酰胺类酶抑制剂:β -内酰胺酶是耐药菌株对β -内酰胺类抗生素产生耐 药的主要原因,β -内酰胺酶抑制剂是指一类对β -内 酰胺酶具有很强抑制作用的化合物,因而与β -内酰 胺类抗生素合用可以增加后者的疗效,如克拉维酸、 舒巴坦等。 2.抗生素:是指某些微生物在代谢过程中产生的次级代谢产物,或用化学方法 合成的相同结构的化合物,这些物质只要极低的浓度就可以抑制或 杀灭其他病原微生物或者肿瘤细胞。 四、简答题 1.试写出抗生素的类型并各举出一个药物的例子。 答: 抗生素是指某些微生物在代谢过程中产生的次级代谢产物,或用化学方法合 成的相同结构的化合物, 这些物质只要极低的浓度就可以抑制或杀灭其他病原微 生物或者肿瘤细胞。类型有:β 内酰胺(如苄青霉素),四环素类(如土霉素), 氨基糖苷类(如链霉素),大环内酯类(如红霉素),氯霉素类(氯霉素),其 他类(如环孢素).
2.试述半合成青霉素的结构特点和临床用途。

答:青霉素是临床常用的抗生素,具有 β 内酰胺结构的药物,苄青霉素是抗革兰 氏阳性菌感染的首选药物, 但对酸碱、 酶等均不稳定, 所以进行必要的结构改造。 (1)通过在 6 位酰胺侧链的 α 碳原子上引入吸电子取代基,如青霉素 V 结构中 的氧原子,由于氧原子的电负性强,吸电子诱导效应影响到侧链羰基的极化度, 阻碍了酸性条件下的分解反应,因此获得耐酸的青霉素类; (2)通过在 6 位酰胺侧链引入具有较大空间位阻的取代基,如三苯甲基,如苯 取代异恶唑基,由于空间位阻的影响,阻碍了 β 内酰胺酶向 β 内酰胺环的进攻, 从而得到耐酶的青霉素类,如苯唑西林。 (3)通过在在 6 位酰胺侧链 α 碳原子上引入亲水性基团,如氨基,羟基、磺酸 基等,使其广谱,如氨苄西林等。 3.以土霉素为例叙述四环素类的化学不稳定性。 答:土霉素对酸、碱均不稳定,在碱性条件下易开环失活,生成无活性的内酯异 构体;而在酸性条件(Ph<2)下发生反式消除,生产脱水物,在酸性条件下还 可以产生差向异构体,差向异构体和脱水物抗菌活性降低,毒性增大。构效关系 研究发现,这两个化学性质不稳定因素均与 C6 上的羟基有关,故除去 6 位羟基 可增加结构的稳定性。 4. 试比较下列两个药物的生物活性大小,并说明理由
NO2 NO2

H Cl2CHCONH

C C

OH H

HO H

C C

H NHCOCHCl2

CH2OH (A)

CH2OH (B)

答:化合物 A、B 均为氯霉素,是氯霉素的光学异构体,氯霉素的分子结构中 有 2 个手性碳原子,有 4 个光学异构体,其中 A 异构体构型为 1R,2R(-)苏 型,B 异构体构型为 1S,2S(+)苏型,根据构效关系,氯霉素的 4 个光学异 构体中只有 1R,2R(-)苏型有抗菌活性,因此抗菌作用 A 大于 B。


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