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神经系统发育_图文

神经系统发育_图文

Neurobiology

第七章

神经系统的发育

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一、神经管的形成
神经管(neural tube)是中枢神经系统的原基, 是中枢神经系统的原基, 神经板和神经管 是中枢神经系统的原基 其形成称为神经胚形成( )。其 其形成称为神经胚形成(neurulation)。其方式分 )。 primary neurulation和secondary neurulation两种。 两种。 和 两种 1. Primary neurulation: 由外胚层细胞增殖、 由外胚层细胞增殖、内陷并最终离开外胚层表面而形 成中空的神经管。 成中空的神经管。绝大多数脊椎动物前部神经管的形成采 用此种方式。 用此种方式。

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外胚层细胞的命运: 外胚层细胞的命运:

背部中线区的细胞将形成脑和脊髓; 背部中线区的细胞将形成脑和脊髓; 中线区外侧的细胞将生成皮肤; 中线区外侧的细胞将生成皮肤; 上述二者相交处的细胞为神经嵴细胞(neural 上述二者相交处的细胞为神经嵴细胞 crest),它们将迁移各处形成外周神经元、色素 ,它们将迁移各处形成外周神经元、 细胞、神经胶质细胞等。 细胞、神经胶质细胞等。

Neurobiology 外胚层细胞的命运: 中线区的细胞将形成脑和脊髓; 外胚层细胞的命运:背部中线区的细胞将形成脑和脊髓;中线区
外侧的细胞将生成皮肤;上述二者相交处的细胞为神经嵴细胞 外侧的细胞将生成皮肤;上述二者相交处的细胞为神经嵴细胞(neural crest),它们将迁移各处形成外周神经元、色素细胞、神经胶质细胞等。 ,它们将迁移各处形成外周神经元、色素细胞、神经胶质细胞等。

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神经管形成的起始: 神经管形成的起始:来自背部中胚层的信号诱导预
置神经板边缘的细胞的背测收缩, 置神经板边缘的细胞的背测收缩,而预置的表皮细胞向 中线移动,使表皮与神经板交接处凸起形成神经褶。 中线移动,使表皮与神经板交接处凸起形成神经褶。

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Primary neurulation的过程 的过程

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神经管形成的 扫描电镜图

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神经管与相邻外胚层细胞分离可能与细胞粘连分子有关

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神经管沿A 神经管沿 -P 轴线依次 闭合, 闭合,完成形 成过程。 成过程。

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人类胚胎的神经管闭合缺陷症
不同区域的神经管的封口时间不同。第二区封口失败,胚胎的前脑不发育, 不同区域的神经管的封口时间不同。第二区封口失败,胚胎的前脑不发育,即 致死性的无脑症; 区不封口导致脊柱裂口症。 致死性的无脑症;第5区不封口导致脊柱裂口症。 区不封口导致脊柱裂口症 Sonic Hedgehog、Pax3等因子是神经管闭合所必需的。孕妇服用叶酸和适量的 等因子是神经管闭合所必需的。 、 等因子是神经管闭合所必需的 胆固醇可降低胎儿神经管缺陷的风险。 胆固醇可降低胎儿神经管缺陷的风险。

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2. Secondary Neurulation

特点: 特点:神经管由胚 胎内细胞组成的实心索 中空而成。 中空而成。 鸟类、哺乳类、 鸟类、哺乳类、两 栖类动物胚胎的后部神 经管及鱼类胚胎的全部 神经管的形成采取此种 方式。 方式。

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斑马鱼神经管的形成

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神经诱导作用 二、神经诱导作用
1.Organizer mesoderm 诱导神经管的形成
两栖动物胚胎胚孔背唇诱 导第二胚轴形成的作用叫做 primary embryonic induction

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主要胚胎诱导作用也存在于其它物种上 鸭的Hensen`s node移植到鸡胚上诱导一个次级胚轴形成 鸭的 移植到鸡胚上诱导一个次级胚轴形成

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组 织 中 心 活 性

斑 马 鱼 的 胚 盾 具 有

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神经诱导作用的机制
组织中心产生的信号分子(如 组织中心产生的信号分子 如 Chordin、Noggin、Follistatin)可 、 、 可 拮抗腹部化信号(如 拮抗腹部化信号 如BMP4),从而 , 使其附近的外胚层细胞朝预置的 神经命运发育。 神经命运发育。

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三、神经管的分化
1.脑的分区 脑的分区

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2. 后脑的分区
脊椎动物后脑一般都再 分出多个菱脑原节 菱脑原节(rhom分出多个菱脑原节 bomeres),每个菱脑原节是 每个菱脑原节是 一个发育单位, 一个发育单位,节内的细胞 可交换,而节间不能交换。 可交换,而节间不能交换。 后脑产生控制面部和颈 部的神经, 部的神经,其产生的神经嵴 细胞分化出周边神经和面部 骨骼和结缔组织。 骨骼和结缔组织。

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Hox基因在不同的后脑区域有不同的表达谱 基因在不同的后脑区域有不同的表达谱 基因在不同的

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Hox基因在菱脑原节表 基因在菱脑原节表 达的转基因动物模型
Hoxb2的一个增强子使 的一个增强子使 lacZ在r3和r5中表达;而 中表达; 在 和 中表达 Hoxb1的一个增强子使碱 的一个增强子使碱 性磷酸酶在r4表达 表达。 性磷酸酶在 表达。

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四、神经元的分化

1.神经元命运的确定-lateral inhibition 神经元命运的确定- 神经元命运的确定
跨膜蛋白Delta和Notch的相互作用在神经元命运确定中起关键作用。 和 的相互作用在神经元命运确定中起关键作用。 跨膜蛋白 的相互作用在神经元命运确定中起关键作用 二者互作后, 通过一系列反应抑制NeuroD和Neurogenin的表达。 的表达。 二者互作后,Notch通过一系列反应抑制 通过一系列反应抑制 和 的表达 Neurogenin是激活 是激活Delta表达所必需的。 表达所必需的。 是激活 表达所必需的

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2.脊髓沿 -V轴线的分化 脊髓沿D- 轴线的分化 脊髓沿
脊髓沿背- 脊髓沿背-腹轴线的不同区域的细 胞有不同的发育命运. 胞有不同的发育命运

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Dorsal root ganglia

Sensory neurons

Commissural neurons

Motor neurons

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BMP4、BMP7

脊髓沿D- 轴分化的机制 脊髓沿 -V轴分化的机制
腹部命运:决定于来自脊索和 腹部命运:决定于来自脊索和floor plate的信号。将脊索置于脊髓的侧面或背 的信号。 的信号 其接触的脊髓部位将形成第二个floor 部,其接触的脊髓部位将形成第二个 plate, 附近分化出 附近分化出motor neuron, 但背部标 志基因pax3和pax7的表达受抑制。 腹部信 的表达受抑制。 志基因 和 的表达受抑制 号分子是Sonic Hedgehog,其不同的浓度 号分子是 , 决定了不同的腹部命运(高浓度诱导 高浓度诱导motor 决定了不同的腹部命运 高浓度诱导 neurons,而低浓度诱导 neurons)。 而低浓度诱导C. 而低浓度诱导 。 背部命运: 背部命运:决定于来自神经管形成中背 部外胚层产生的BMP4和BMP7,它们能够 部外胚层产生的 和 它们能够 诱导脊髓背部细胞表达BMP4和Dorsalin-1。 诱导脊髓背部细胞表达 和 。 背、腹部信号分子间的互作提供了脊髓 细胞分化的位置信息。如将notochord去除 细胞分化的位置信息。如将 去除 的表达区就向腹部扩展。 后,Dorsalin的表达区就向腹部扩展。 的表达区就向腹部扩展

SHH BMP4、BMP7 BMP4 Dorsalin-1

SHH

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3.中枢神经系统的分层 中枢神经系统的分层
在不同时间点产生的神 经元的最终停留位置不同, 经元的最终停留位置不同, 最早产生的最靠近管腔。 最早产生的最靠近管腔。 左图为人类胚胎神经管 不同区域的管壁的分层图 示。最靠近管腔的一层为 室管膜层,又叫室管增殖 室管膜层,又叫室管增殖 其内的细胞维持了分 区,其内的细胞维持了分 裂能力。 裂能力。 外套层(mantle zone)来 外套层 来 自室管膜层的细胞分化为 神经元和神经胶质细胞。 神经元和神经胶质细胞。 边缘区(marginal zone) 边缘区 主要为神经轴索和胶质细 胞。

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脊髓神经系统的分层

Neurobiology 最初形成的神经管上皮细胞分裂产生两类细胞:能够继续分裂的上皮细胞; 最初形成的神经管上皮细胞分裂产生两类细胞:能够继续分裂的上皮细胞;失 去再分裂能力的神经细胞,它们沿放射状分布的胶质细胞向外迁移。 去再分裂能力的神经细胞,它们沿放射状分布的胶质细胞向外迁移。

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室管膜层区细胞的分裂方式与子细胞命运的关系
Vertical division:分裂面与表皮细胞长轴平行,产生 个有继续分裂能力的子细胞。 分裂面与表皮细胞长轴平行, 个有继续分裂能力的子细胞。 分裂面与表皮细胞长轴平行 产生2个有继续分裂能力的子细胞 Horizontal division:分裂面与表皮长轴垂直,只产生一个有继续分裂能力的子细胞。 分裂面与表皮长轴垂直, 分裂面与表皮长轴垂直 只产生一个有继续分裂能力的子细胞。 原因: 蛋白的不均匀分布。 原因:Notch-1和numb蛋白的不均匀分布。 和 蛋白的不均匀分布

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五、神经元的生长和凋亡
1.神经元的结构 神经元的结构
神经元一般包括4个组成部分: 神经元一般包括 个组成部分:soma, dendrites, axon, growth cone. 个组成部分

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轴突绝缘层-髓鞘 轴突绝缘层-髓鞘(myelin sheath): :

由神经胶质细胞围绕axon形成的多层膜系统,以防止电脉冲 形成的多层膜系统, 由神经胶质细胞围绕 形成的多层膜系统 在传输过程中损耗。外周神经元的髓鞘由Schwann cell形成,而 形成, 在传输过程中损耗。外周神经元的髓鞘由 形成 中枢神经元oligodendrocytes形成。 形成。 中枢神经元 形成

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2. Guidance for axon growth 神经轴突的 生长首先决定于 其自身表达的基 因产物。 因产物。

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神经轴突的生长也决定于其所处的环境因素 神经轴突的生长也决定于其所处的环境因素(environmental cues), 环境因素 某些因素具有吸引作用,而某些具有排斥作用。 某些因素具有吸引作用,而某些具有排斥作用。这些环境因素包括 其伸展途径中的组织结构、胞外基质成分、相邻细胞的表面特性。 其伸展途径中的组织结构、胞外基质成分、相邻细胞的表面特性。

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神经管中的netrin分泌蛋白对连合神经神经元轴突的生 分泌蛋白对连合神经神经元轴突的生 神经管中的 长具有吸引作用

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体节生骨区中的ephrin对motor neuron的生长起排斥作用 对 体节生骨区中的 的生长起排斥作用

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昆虫肢体中跨膜蛋白semaphorin 昆虫肢体中跨膜蛋白 对感觉神经元的生长起排斥作用

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神经营养因子的作用

由靶细胞分泌的NGF、BDNG、NT-3/4/5等是近距离趋向因子,某种 、 等是近距离趋向因子, 由靶细胞分泌的 、 等是近距离趋向因子 因子对一种神经元起吸引作用,但可能对另一种神经元起排斥作用。 因子对一种神经元起吸引作用,但可能对另一种神经元起排斥作用。

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3. Synapse formation
当神经元的生长 锥抵达靶位(肌细胞 肌细胞、 锥抵达靶位 肌细胞、 其它神经元、腺体)时 其它神经元、腺体 时, 将在二者间形成特化 的连接,即神经突触。 的连接,即神经突触。 如运动神经元与肌细 胞间将形成neuro胞间将形成 muscular junction.

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Agrin诱导乙酰胆碱受体重排和激活其表达的机制 诱导乙酰胆碱受体重排和激活其表达的机制

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4. Neural survival
在中枢和周边 神经系统的发育 中,50%以上的 % 神经元将凋亡。 神经元将凋亡。 一个神经元 对肌细胞的激活 将引起其它与该 肌细胞接触的神 经元的凋亡。 经元的凋亡。

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不同类型的神经元的存活需要不同的营养神经因子, 不同类型的神经元的存活需要不同的营养神经因子,同 类神经元在不同的发育阶段也需要不同的因子维持存活。 类神经元在不同的发育阶段也需要不同的因子维持存活。

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五、神经嵴细胞
发生部位: 神经管闭合处 闭合处的神经管细胞和与神经管 发生部位 神经管闭合处的神经管细胞和与神经管 相接的外表层细胞, 相接的外表层细胞,它们间质细胞化而成为神经嵴细 胞。 特点: 具有迁移性。 特点 具有迁移性。 分化命运:因发生的部位和迁移目的地不同而不同。 分化命运:因发生的部位和迁移目的地不同而不同。 可分化为感觉、 可分化为感觉、交感及副交感神经系统的神经元和胶 质细胞;肾上腺髓质细胞;表皮中的色素细胞; 质细胞;肾上腺髓质细胞;表皮中的色素细胞;头骨 软骨和结缔组织等。 软骨和结缔组织等。

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躯干神经嵴细胞的迁移
Dorsolateral migration pathway:由背部向侧翼、再向腹部的迁移,位于表皮与体节 由背部向侧翼、 由背部向侧翼 再向腹部的迁移, 之间,分化为色素细胞。 之间,分化为色素细胞。 Ventral migration pathway: 进入体节的的迁移,有的在体节中形成背根神经节,有 进入体节的的迁移,有的在体节中形成背根神经节, 的穿越体节的前半区分化为交感神经和肾上腺髓质细胞。 的穿越体节的前半区分化为交感神经和肾上腺髓质细胞。 迁移机制:即将迁移前表达Slug蛋白 用反义寡核苷酸抑制 蛋白,用反义寡核苷酸抑制 迁移机制:即将迁移前表达 蛋白 用反义寡核苷酸抑制Slug mRNA导致其不迁 导致其不迁 在迁移前表达, 移;E-和N-cadherin在迁移前表达,在迁移时停止表达。 和 在迁移前表达 在迁移时停止表达。

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Migrating neural crest cells

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其它组织对神经嵴细胞迁移的影响
体节细胞的影响: 不同A- 部位的神经嵴细胞都只能从体节的前半部迁移 部位的神经嵴细胞都只能从体节的前半部迁移, 体节细胞的影响 不同 -P部位的神经嵴细胞都只能从体节的前半部迁移, 即使将体节做180o旋转也如此。其原因可能是后半部表达跨膜蛋白 旋转也如此。其原因可能是后半部表达跨膜蛋白Eph成员, 成员, 即使将体节做 成员 而神经嵴细胞表达其配体,二者的互作产生排斥。 而神经嵴细胞表达其配体,二者的互作产生排斥。 神经管和脊索的影响 均抑制神经嵴细胞的迁移。 的影响: 神经管和脊索的影响 均抑制神经嵴细胞的迁移。如果神经嵴细胞迁移前将 神经管沿D- 轴转 轴转180 则神经嵴细胞向胚胎背部方向迁移 则神经嵴细胞向胚胎背部方向迁移。 神经管沿 -V轴转 o,则神经嵴细胞向胚胎背部方向迁移。

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头部和胸部神经嵴细胞

头部神经嵴细胞:向背侧方向移动,分化为面部软骨、 头部神经嵴细胞 向背侧方向移动,分化为面部软骨、骨、头部神经元胶质 向背侧方向移动 细胞、肌肉等。 细胞、肌肉等。 心神经嵴(cardiac neural crest) :部分后脑后部的神经嵴细胞产生主动脉内皮 部分后脑后部的神经嵴细胞产生主动脉内皮 心神经嵴 部分后脑后部的神经嵴细胞 细胞和产生主动脉与肺动脉之间的隔膜. 细胞和产生主动脉与肺动脉之间的隔膜


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