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08 人类疾病的生化与分子遗传学—遗传性酶病

08 人类疾病的生化与分子遗传学—遗传性酶病


第三节 基因突变致酶活性异常

一、酶活性降低引起的遗传性酶病

二、酶活性增高引起的遗传性酶病

一、酶活性降低引起的遗传性酶病
遗传性酶病( 遗传性酶病 Hereditary Enzymopathy ), 由于基因突变导致酶活性异常:降低、增高、 缺乏所引起的疾病 ,又称为 遗传性代谢性 疾病 ( Hereditary Metabolic Disease )

遗传性酶病与分子病的区别
遗传性酶病 是由于酶蛋白的基因突变后 导致合成的酶蛋白结构异常,或者调控系统 突变后导致酶蛋白合成的数量减少或增多, 通过酶的催化作用间接地导致代谢紊乱所引 起的机体功能障碍。 分子病 是由于基因突变后导致合成的蛋 白质的质与量的改变,机体功能障碍是由于 蛋白质分子变异的直接后果。

基因突变导致酶活性变异的类型
酶活性降低

酶活性正常 酶活性增高

为什么? 为什么?

酶蛋白缺乏(酶活性完全丧失)

据估计人类的酶有 10000 种左右,但是 目前已经明确的遗传性酶病仅 200 多种,只 占酶总数的 2 % 左右,以常染色体隐性遗传 ( AR ) 多见。 杂合子所产生的酶量往往等于正常纯合 子的一半,这种现象称为剂量补偿作用 ( gene dosage effect ) 。

一、酶活性降低引起的遗传性疾病 1 . 酶活性降低的原因
(1) 结构基因突变 ) 结构基因突变:致使酶动力学特征的改变和 酶的稳定性降低,表现为:与底物的亲和力 降低;与抑制物的亲和力增高。 (2)调节基因突变 )调节基因突变:酶合成速率减慢、或增高。 (3) 影响翻译后加工和修饰 ) 影响翻译后加工和修饰。

2 酶活性降低引起疾病的机理

E1-2 S1 S2

E2-3 S3 E6-7 S6 典型的代谢途径

E3-P P

S7

(1)酶缺乏致代谢中间产 ) 物堆积和排出引起的疾病
如果中间产物是无毒的,可经肾脏排出和经 过其它发式降解,这不会对人体产生危害。 例如 :尿黑酸尿症患者,因酪氨酸代谢的 中间产物—尿黑酸—堆积,可经过尿液大量排出, 对人体无害。但是如果中间产物有毒性,则会引 起相应的症状。

半乳糖血症
有毒

在中枢神经系统 中形成脑苷脂

(1) 半乳糖
(6) ATP ADP

半乳糖-1-磷酸 2-磷酸尿苷半乳糖
(5)

(2)

2-磷酸尿苷葡萄糖 葡萄糖-1-磷酸
(4)

半乳糖醇 (有毒 有毒) 有毒
(1) (2) (4) (5) (6)

三磷酸尿苷

焦磷酸

葡萄糖-6-磷酸

半乳糖激酶 半乳糖-1-磷酸凝尿苷转移酶 磷酸葡萄糖变位酶 2-磷酸尿苷半乳糖焦磷酸化酶 醛糖还原酶

1-磷酸己糖

糖原酵解

半乳糖血症代谢途径

临床症状
本病表现为婴儿哺乳后呕吐、腹泻、对

乳类不能耐受,继而出现肝硬化,白内障、

智力发育障碍等症状。产生原因如下。

(1) 半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶 galactose半乳糖 磷酸尿苷转移酶( 磷酸尿苷转移酶 1-phospateuridyl transferase,简称转移酶) 缺乏,导致半乳糖-磷酸(Gal-1-P)、半乳糖 积聚在血,部分随尿排出。
肝 脏 中 Gal-1-P 脑组织中 半乳糖 半乳糖醇 智力障碍 改变晶状体的渗透压 水分渗入晶状体 白内障 肝脏的损害,甚至肝硬化;

(2) 半乳糖激酶 ( Galactokinase ) 缺乏 症状较轻,主要表现为青年型白

内障。血中半乳糖增高,但是没有肝脏、 脑的损害。 为什么? 为什么?

遗传基础
转移酶基因(GALT ): 9 p13

半乳糖激酶基因( GALK ):17 q21~q22

二者均为常染色体隐性遗传

(2) 酶缺乏导致代谢底物 ) 堆积引起的疾病
当一系列生物化学反应是可逆的时候,某

一处的阻断常导致代谢底物贮集。贮集物如果

溶解度高,则在血液和尿液中浓度增高;若溶

解度低时,则在组织中堆积引起疾病。

糖原贮集症 ( glycogen storage disease )
本病是一组由糖原合成和分解酶缺陷引起 的疾病,至少有12中类型。 主要症状: 主要症状:主要累及肝或者肌肉,也可以 累及心、肾、神经系统。合成过多的肝糖原, 引起患儿肝脏肿大。不进食时极易发生低血糖。 由于动用脂肪可以出现酮血症。G6P 通过无氧 酵解,生成大量乳酸导致乳酸中毒。所以患者 肝大伴有低血糖,发育不良、消瘦、身材矮小, 常有出血倾向。肝活检可见糖原含量增多。

磷酸化酶

磷酸葡萄 糖变位酶

糖原

G-1-P

G-6-P

葡萄糖-6葡萄糖 磷酸酶 己糖激酶

G

本病呈现常染色体隐性遗传(AR) 主要的12中类型的有关酶缺乏及受 累及的器官如下。

糖原累及症的分型
类型 I II 病 名 Von Gierke 病 Pompe 病 缺陷的酶 葡萄糖-6-磷酸酶 α-1,4-葡萄糖糖苷酶 淀粉-1,6-转葡萄糖苷酶 α-淀粉-1-4, 1-6转葡萄糖苷酶中枢神经 肌磷酸化酶 肝磷酸化酶 磷酸果糖激酶 肌磷酸化激酶 磷酸化酶激酶 依赖cAMP 的蛋白激酶 受累及的器官 肾、肝、肠胃粘膜 心、肌肉、肝、中枢神经 肝、心脏、肌肉 肝、肾、心脏、肌肉、 中枢神经 肌肉 肝脏 与 V 型类似 肌肉 肝及其他组织(不包括肌肉) 肝、肌肉

III Forbe 病 IV Anderson 病 V McArdle 病 VI VII VIII IX X Hers 病 Tars 病

(3) 酶缺乏致代谢终产物缺乏引起的疾病 ) 白化病( 白化病( albinism )
白化病为酪氨酸酶缺乏导黑色素不能形成 而引起的一种疾病。发病率为 1 / 10000 ~ 1 / 20000 。该病分为两种类型,全身型及局部型。 全身型:患者皮肤呈白色,毛发银白或者 淡黄色,虹摸及瞳孔呈淡红色。视网膜无色, 羞明,眼球镇颤等症状。

遗传基础
白化病基因——酪氨酸酶基因—— 定位于11q14 ~ q22,呈常染色体隐性遗 传。已经知道的白化病至少有 7 种不同 类型,存在遗传异质性。

邻酪氨酸

苯丙氨酸 苯丙氨酸 羟 化 酶
3,4-二羟苯丙氨酸 多巴 ( DOBP )

黑色素

酪氨酸酶
黑色素细胞) (黑色素细胞)

苯丙酮酸

酪氨酸

对羟苯丙酮酸 2,5-二羟(基)苯丙酮酸 尿黑酸
尿黑酸氧化酶

单碘双碘酪氨酸

苯乳酸

苯乙酸
呆小病II 呆小病 III

( 有腐臭味 )

顺丁烯二酸 单酰乙酰乙酸 H2O + CO2

苯丙氨酸代谢及其有关 遗传性酶病的发病机理

(四)酶缺乏导致旁路代谢 产物增多引起的疾病
当酶的缺乏导致主要代谢途径受到阻断 时,过量的前体物质通过另外一条旁路途径 代谢,产生某些副产物的堆积,如果增多的 旁路代谢产物是无毒的,则可以排出体外不 至于危害人体,但是如果旁露代谢产物是有 毒有的,则可以危害机体引起疾病。

苯丙酮尿症( 苯丙酮尿症 phenylketouria , PKU ) 主要特征
发病率为 1 / 16000。智能发育不全是本 本病的主要特征。患儿出生时外貌正常约至 3 ~ 4 个月时,渐渐出现智能发育不全,患儿 步伐小,姿势呈猿步,肌张力增高,易激动, 甚至惊厥,90 % 以上毛发发黄,肤白,甚至 虹膜呈黄色(白种人呈蓝色)。此外,患儿 的汗和尿有一种腐臭味。

遗传缺陷 本病呈常染色体隐性遗传(AR),由苯 丙氨酸羟化酶( phenylalanine hydroxylase , PAH)遗传性缺乏引起。PAH 基因定位于 12q24.1,基因全长约93 kb,12个外显子,中 国人中研究报道的有 10 多种点突变,是造成 酶活性缺乏的主要原因。

肝组织
邻酪氨酸 苯丙氨酸 谷氨酸 苯丙氨酸 羟 化 酶

脑组织
氨基丁酸
L-谷氨酸 脱 羧 酶

苯丙酮酸

酪氨酸

对 脑 细胞 的 发育非常重要

单碘双碘酪氨酸

苯乳酸

苯乙酸
呆小病II 呆小病 III

影响 5-羟色胺 的形成,从而 影响脑功能

( 有腐臭味 )

苯丙氨酸代谢及其有关遗传性酶病的发病机理

(5)酶缺乏导致反馈抑制减弱引起的疾病 )
在代谢过程中某些代谢产物对整个反应过

程具有反馈调节的作用。因此某中酶的遗传

性缺陷使该产物减少致使反馈调节功能失调,

从而导致疾病。

自毁容貌综合症— 自毁容貌综合症 Lesch-Nyhan 综合症。 主要症状
智力发育不全、舞蹈样动作、强迫性自 残行为,伴有高尿酸血症、尿酸尿、血尿、 尿道结石、痛风。 患者可以活至20 多岁,对死于感染和肾 功能衰竭。

遗传缺陷
自毁容貌综合症呈现 X-锁隐 性遗传,患者均为男性半合子, 基因定位于 Xq26 ~ q27.2

ATP 5-磷酸核糖 PRPP-syn

ADP 磷酸核糖焦磷酸 PRPP 1-氨基-5-磷酸核糖 5-PR-1-amine HGPRT 肌苷 IMP ADA 腺苷 次黄(嘌呤核苷) 次黄嘌呤鸟嘌呤 HGPRT 磷酸核糖转移酶 次黄嘌呤 脱氧次黄苷 尿 酸 鸟嘌呤
骨髓、脑组织缺 乏相关的酶不能 从头合成嘌呤核 苷酸,只能利用 补救途径合成嘌 呤核苷酸

AMP

GMP

脱氧尿苷

HGPRT缺乏导致 缺乏导致Lesch-Nyhan 综合症 缺乏导致

(6) 维生素依赖性遗传病 )
由于基因的突变改变某种酶蛋白,使 之于辅酶的相互作用受大损害,从而引起 该酶活性降低所导致的疾病。这类辅酶多 为维生素,故称为维生素依赖性遗传病 维生素依赖性遗传病 (vitamin-responsive hereditary disease )。

食物

1 . 肠管吸收缺陷

1
肠管

2 . 血浆运输障碍 3 . 进入细胞内缺陷 4 . 转变成辅酶缺陷 5 . 全酶合成障碍 6 . 酶底物复合物不稳定

2
血浆

酶底物复合体

3 组织

6
维生素 4 辅酶 酶蛋白 5 全酶

维生素在体内的代谢

胱氨酸尿症
酶缺乏

光硫醚合成酶

同型胱氨酸

同型半胱氨酸

光硫醚

丝氨酸 谷 氨 酸

吡多醇-5-磷酸(PLP) γ - 氨基丁酸
谷氨酸脱羧酶

酶缺乏

痉 挛

(7) 多种酶缺乏引起的疾病 )
先天性蔗糖不耐受症 ( congenital sucrose intolerance ) 缺乏:麦芽糖酶、蔗糖酶 枫糖尿症 (maple syrup urine disease ) 同时缺乏:缬氨酸、亮氨酸、 异亮氨酸脱羧酶

产 生 机 理
A . 有缺陷的几种酶均一条共用的肽链。 B . 由于一种酶的缺陷致使这种酶催化生 产的代谢产物缺乏,因此有这种代谢产物诱 导的各种酶也相应地缺乏。 C . 由于一个调控基因发生突变,关闭了 邻近的几个结构基因,时这些结构基因控制 的酶不能产生。

有一类通风(gout )患者,尿酸在体内 大量增加,并从尿中排出,由于尿酸的溶解 度低,过多的尿酸盐在结缔组织种沉积,出 现痛风性关节炎,久后造成关节变形;大量 的尿酸在尿种沉积,可以形成尿路结石。 本病呈现 X 染色体连锁显性遗传, PRPP-syn 酶基因定位有 Xq22 ~ q26。 。

二、酶活性增高引起的遗传性疾病
基因突变可有导致个别酶活性增高,其代谢产物 也随之增多而引起疾病。这种疾病有称为生产过剩病 生产过剩病 ( over-production disease ) 有一类通风(gout )患者,尿酸在体内大量增加, 并从尿中排出,由于尿酸的溶解度低,过多的尿酸盐 在结缔组织种沉积,出现痛风性关节炎,久后造成关 节变形;大量的尿酸在尿种沉积,可以形成尿路结石。 本病呈现 X 染色体连锁显性遗传,PRPP-syn 酶 基因定位有 Xq22 ~ q26。 。

ATP 5-磷酸核糖

ADP 磷酸核糖焦磷酸 PRPP 1-氨基-5-磷酸核糖 5-PR-1-amine HGPRT 肌苷 IMP ADA

PRPP-syn 结构变 异,导致酶活性升 高3倍。致使尿酸 在体内大量增加。

PRPP-syn

AMP

GMP

次黄(嘌呤核苷) HGPRT 磷酸核糖转移酶
次黄嘌呤鸟嘌呤

腺苷 脱氧尿苷 次黄嘌呤 鸟嘌呤 脱氧次黄苷 尿 酸

磷酸核糖焦琳酸的代谢

第四节 遗传多态现象
遗传多态性 ( genetic polymorphsim ) 是指 在一个群体中,同时存在两种、或者两种以上 的变异型或者基因型,每种类型的频率都比较 高。一般认为酶种变异类型的频率超过 1% 即 可以定为多态性,不足 1% 的称为罕见变异型。 人类的遗传多态性主要有:染色体的多态 人类的遗传多态性主要有 性、酶和蛋白质的多态、抗原多态性、DNA多 态性。

1 . 染色体的多态性
染色体的多态性又称为染色体异态性 ( heteromorphism ) 指正常人群中经常可以见 到的个种染色体形态的微小变异。主要表现 为同源染色体的大小、形态或者着色等方面 的变异。多态性是可以遗传的,往往只涉及 同源染色体种的一条染色体。

(1)D 组和 G 组的随体增大、重复(双随体) 或者缺如; (2) 染色体着丝粒区在 Q 带染色时的荧光强度; (3)染色体着丝粒区在 C 带染色时的染色大小; (4) Y 染色体长臂的长度变异,可以大于 F 组, 也可以小于 G 组,这种变异具有民族差异。

2 . 蛋白质多态性
人类结构蛋白质多态性是一种普遍现象。 例如,结合组蛋白 haptoglobin,HP)是一 结合组蛋白( 结合组蛋白 , 种糖蛋白,其生理功能是:HP 和血红蛋白结合 后不能透过肾小球滤膜,因而红细胞被破坏后 释放的血红蛋白不能被肾清除,即避免了铁的 大量丢失,也可以保护肾面受损害。

第54 位

α HP α2
N 端

α1 α2

α1s α1f
143个氨基酸
84个氨基酸

谷氨酸 赖氨酸

β

C 端
HP α1f C 端 72 个氨基酸

HP α1s 的 N 端 71 个氨基酸

HPα1s α HPα1f α

—— ——

基因 HP1 是一对等为基因,位于16p22.1 基因 HP2

结合珠蛋白的基因

3 . 酶的多态性
酶的多态性表现为许多酶都存在同工 酶 ( isoenzyme ) —— 指分子结构不同的 酶可以催化相同的化学反应。 酶的多态性,根据其产生原因不同, 可以分为三类: 多座位同工酶 单座位同工酶 翻译后同工酶

(1)多座位同工酶 ) ( Multiple loci determining isoenzyme ) 指有不同基因座位决定的同工酶。例如乳酸脱氢酶 ( lactic dehydrogenase,LDH )。 A 亚基 LDH
(四聚体 四聚体) 四聚体

A 基因 B 基因 B4 B3A1 B2A2 B1A3 A4

11p14~15 12p12.1~12.2

B 亚基 LDH1 LDH2 LDH3 LDH4 LDH5

磷酸葡萄糖变为酶
( Phosphoglucomutase,PGE ) , PGM1 1p22.1 4p14 6q12

PGM

PGM2 PGM3

(2)单座位复等位基因同工酶 ) 指同一座位上的不同等位基因所编码的酶蛋白。例如: 胎盘碱性磷酸酶 ( placental alkaline phosphatase ,PLAP)。 PLs 慢 PLAP 位二聚体,基因定位于 2q37 PLs PLs ss si ii fs fi ff 快 电 泳 速 度 慢 PLi PLf 中 快
电 泳 分 型

PLs PLi PLi PLi PLf PLs PLf PLi PLf PLf

(3) 翻译后同工酶 ) 酶蛋白翻译产物经过不同的修饰反应也可以产生不 同的同工酶,称为翻译后同工酶 ( post translational isoenzyme ),又称为次级同工酶 ( secondary isoenzyme )。 这些修饰反应包括: 基团的添加(磷酸化、乙酰化、甲基化); 酰胺键水解、肽键的断裂和部分肽链的脱落; 二硫键的形成、糖链的添加。

兔肌醛缩酶(ALD)— 4 个 A 亚基组成的纯聚体。
脱酰胺

A 亚基

羧基端第4位 α 链: 天 冬 酰 胺 β 链

天冬氨酸

A 亚基基可以位杂合体,也可以位纯合体, 但是都具有醛缩酶活性。

4 . 抗原多态性
红细胞抗原系统有 ABO、 MN、Rh 和 Xg 、 、 等血型系统。 白细胞抗原系统中以人类主要组织相容性 抗原复合体 ( major histocompatibility complex, , MHC ) 中的人类白细胞抗原 ( human leucocyte 人类白细胞抗原 antigen , HLA ) 最为引人注目,也目前人类了 解的最大的多态系统。

HLA 在 6q21 这个地方上共有 7 个连 锁座位,具体情况如下:
座位 复等位基因数目

A B C D DR DQ DP 单倍型

27 52 8 26 20 9 6

总共148 总共

280350720 ( 2.8 亿 )


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