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同型半胱氨酸与叶酸

同型半胱氨酸与叶酸


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中华心血管病杂志 2004 年 9 月第 32 卷第 9 期   Chin J Cardiol , September 2004 , Vol. 32 No . 9

? 临床研究?

同型半胱氨酸与叶酸 、 维生素 B12 及 维生素 B6 的关系
汤群  陆国平   吴春芳   王毓明   黄霞   龚兰生
   【摘要】 目的     探讨正常人群血同型半胱氨酸 ( Hcy) 水平分布及 Hcy 与年龄和性别的关系 , Hcy 水平与叶酸 ,维生素 B12 及维生素 B6 之间的关系 。方法   应用高效液相色谱 ( HPLC) 荧光检测法测定
688 例正常人血浆 Hcy 水平 ,用放射免疫方法测定叶酸及维生素 B 12 水平 ,用 96 孔板微生物学法测定

血清维生素 B6 水平 。结果   相关分析结果显示 : 血浆 Hcy 水平在正常人中呈非正态分布 ,随年龄增 长血浆 Hcy 水平增加 ,男性比女性高 。血浆 Hcy 水平与维生素 B6 、 维生素 B12 及叶酸水平呈负相关 ( r 分别为 - 013548 , - 012916 , - 013276 , P 值均 < 0101 ) 。高 Hcy 血症者较非高 Hcy 血症者其血维生 体内的维生素水平低下有关 。 【关键词】  同型半胱氨酸 ;   维生素 B6 ;   维生素 B12 ;   叶酸 素 B6 、 维生素 B12 及叶酸水平均明显降低 ( P 值均 < 0101 ) 。结论   正常人中增高的血浆 Hcy 浓度与

切联系 ,并显示在动脉粥样硬化的发病机制中 , 高 Hcy 血症是一种独立的危险因素[ 1 ] 。鉴于中国人中 血浆 Hcy 水平的分布及 Hcy 血症与叶酸 、 维生素 B12 及维生素 B6 水平的关系尚不明确 , 国内已有的 报道病例数也较少 , 本研究观察了国人中血浆 Hcy 水平分布情况及 Hcy 水平与叶酸 、 维生素 B12 及维 生素 B6 之间的关系 。
作者单位 :200025 上海第二医科大学附属瑞金医院心脏科 ( 汤

【Abstract】 Objective   To explore t he plasma homocysteine ( Hcy ) level distribution of normal Chinese population and t he relationship between Hcy level and age and sex , and to investigate t he association between plasma Hcy and vitamin B6 ,vitamin B12 ,and folic acid. Method  Plasma Hcy level of 688 normal people was measured by high2performance liquid chromatography ( HPLC) , plasma folic acid and vitamin B12 levels were measured by radioimmunoassay , and serum vitamin B6 was measured by microbial assay. Results   Results shew t hat t he distribution of Hcy values in normal subjects was skewed. Hcy level increased wit h age , and Hcy level in males was higher t han in females . The plasma Hcy level correlated negatively wit h vitamin B6 , vitamin B12 and folic acid levels ( r = - 013548 , - 012916 , 013276 , P < 0101 ) . After adjustment for age and sex , Hcy still correlated negatively wit h vitamin B6 , vitamin B12 and folic acid ( P < 0101 ) 1Conclusion  Elevated Hcy levels of normal Chinese people was significantly associated wit h t he reduction of vitamins. 【 Key words】 Homocysteine ;     Vitamin B6 ;   Vitamin B12 ;  Folic acid

   国外前瞻性研究表明 , 血浆同型半胱氨酸又称 高半胱氨酸 ( Hcy) 水平升高与心脑血管疾病有着密

群、 陆国平 、 吴春芳 、 龚兰生) ,防保科 ( 黄霞) ; 苏州第三人民医院消化 科 ( 王毓明)

The relationships bet ween hyperhomocysteinemia and folic acid , vitamin B12 and vitamin B6   TA N G Q un , L U Guo2pi ng , W U Chun2f ang , W A N G Y u2m i ng , HUA N G Xia , GON G L ian2sheng. Depart ment of Cardiology , R ui Ji n Hospital , S hanghai Second Medical U niversity , S hanghai 200025 , Chi na

资料与方法

1. 观察对象 : 整个筛选人群共 1299 人 , 女性

833 人 , 男 性 466 人 , 年 龄 21 ~ 94 岁 , 平 均 年 龄 ( 5718 ± 17) 岁 。其中正常人 688 例 , 年龄 21 ~ 88 12

岁 ,平均 ( 5217 ± 19) 岁 ,20 ~ 40 岁 120 人 ,41 ~ 50 12

岁 229 人 ,51 ~ 60 岁 125 人 , > 60 岁 214 人 , 男性 177 人 ( 2517 %) ,女性 511 人 ( 7413 %) , 均来自上海

瑞金医院职工健康体检及心血管病房 。对受试者均 询问病史 、 家族史 、 吸烟史情况并测身高 、 体重及血 压、 、 血糖 肌酐 、 甘油三酯 ( T G) 、 总胆固醇 ( TC) 、 维 生素 B6 、 维生素 B12 及叶酸水平 。正常人群排除心 脑血管疾病 、 内分泌 、 消化系统疾病及营养不良疾

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板中建立标准曲线 , 其余各孔加被测血清标本 150 μ 。以上均作重复 3 孔测定 。各孔再加入 150 μ 维 l l 生素 B6 培养基及 10 μ Saccharmycescarlsbergensis 菌 l 液 ,以 12 通道吸液器充分混和 , 另以试剂 ( 培养基 ) 作为空白对照 ,37 ℃, 培养 16 ~ 18 h 。以免疫酶联 测定仪在 600 nm 波长处比浊 。血清维生素 B6 浓度 以 ng/ ml 表示 。 4. 叶酸 、 维生素 B12 的测定 : 采用125 I 标记叶酸 ,
57

病 。高血压病定义为收缩压 ( SB P ) ≥140 mm Hg ( 1 mm Hg = 01133 kPa) 和 ( 或 ) 舒张压 ( DB P ) ≥90 mm Hg 或目前使用降压药者 。冠心病患者包括有 心肌梗死史和经冠状动脉造影证实的冠心病患者 。 21 高效液相色谱荧光检测法测定血浆 Hcy 水 平 :空腹抽取静脉血 2 ml 置 Na2 ED TA 抗凝管中 , 1000 g/ min 4 ℃ 下离心 5 min ,取 016 ml 血浆标本置 - 70 ℃保 存 , 待 标 本 收 集 全 后 测 定 Hcy 。按 Cornwell 法用高效液相色谱荧光检测仪 ( 惠普公司 ) 测定 Hcy 。Hcy 的批内变异系数 :1157 % ; 批间变异
l l 者样品及标准品各加 200 μ , 加入工作液 1000 μ (Dit hiot hreit hol 0105 μ + Tracer 1000 μ 混匀成工 l l ) 作液) ,室温 30 min ( 15 ~ 28 ℃ ; 加入 50 μ NaOH/ l ( 37 ℃ ,加入 1000 μ 结合剂 ) KCN 混匀 ,水浴 30 min l ( 15~28 ℃ ,离心 15 min ( 3500 r/ ) 混匀 ; 室温 60 min min) ,弃上清液 ; 沉淀测定 1 min ( 125 I 及 57 Co 各 1 次) 。

系数 : 2119 % 。判别标准 : 正常对照组血浆 Hcy 第 90 百分位数为判别高 Hcy 的界限 , 超过此值为高 Hcy 血症 。 3. 血清总维生素 B6 测定 : 血清中维生素 B6 采 用酸提取 。取血清 015 ml 加入 0105N 盐酸 115 ml , 验 ,相关分析 , 多元回归分析 ,Logistic 回归等统计 , P < 0105 为有显著性 差 异 , 所 有 检 验 均 为 双 侧 检 验。 结 果 差为 ( 916 ±414 )μmol/ L , 最小值为 316 μmol/ L , 最
11 血浆 Hcy 在中国正常人中的分布 : Hcy 在正 常人 ( n = 688) 中呈非正态分布 ( 图 1 ) : 均数 ± 标准 20psi 高压灭菌 5 h , 冷却后调至 p H 415 ~ 510 。将 1 、、、、 及 16 ng 维生素 B6 标准溶液加入 96 孔 2 4 6 8

Co 标记维生素 B12 的核素双标记放射免疫法 。患

统计软件包处理数据 , 检测结果以均值 ± 标准差或 95 %可信区间表示 ,并应用 t 检验 ,方差分析 χ 2 检 ,

51 统计学处理 : 采用美国 SAS 公司出版的 SAS

41~50 岁 、 ~60 组比较 , P < 0101 51

大值为 6018 μmol/ L , 偏态系数为 318 , 峰态系数是 3211 ,第 90 百分位数是 1413 μmol/ L , 以此为判别 标准 ,超过此值为高 Hcy 血症 。
图 1   Hcy 在正常人中的分布 图2  年龄与 Hcy 的相关性

   1 血浆 Hcy 水平与年龄的关系 :688 名正常人 2 中 ,年龄与 Hcy 呈显著相关 , r = 0135 , P < 01001 。 因 Hcy 在正常人中呈非正态分布 , 因此进一步作秩 相关分析 , 结果仍显示年龄与 Hcy 显著相关 , 秩相 关系数 ( rs ) = 0143 , P < 0101 ( 图 2) 。
表1  正常人群各年龄组 Hcy 浓度分布情况 ( x ±s)
年龄 ( 岁)
20~40 41~50 51~60 > 60

  将正常人分 20~40 岁 、 ~50 岁 、 ~60 岁 、 41 51 > 60 岁四个年龄组 ,观察各年龄组中 Hcy 水平的分 布情况 ( 表 1 ) , 结果显示 : 按各年龄组分组后 ,20 ~ 40 岁 、 ~ 50 岁组之间无显著差异 ( P > 0105 ) , 其 41 余各组两两之间均有显著性差异 ( P < 0101) 。
例数
120 229 125 214

μ Hcy ( mol/ L )
8. 2 ± 3 3. 8. 2 ± 0 3.

9. 9 ± 1 4.

11. 6 ± 4 5.

   根据性别分为两组 , 再分析不同性别中年龄与 Hcy 水平的相关性 ,男性 117 例 ,年龄 ( 4918 ± 12 ) 14

   : 3 与 20~40 岁 、 ~50 岁组比较 , P < 0. 01 ; + 与 20 ~40 岁 、 注 41

3

+

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μmol/ L , P = 010001 , 表明女性绝经期后血浆 Hcy 水平显著升高 。 3. 血浆 Hcy 水平与性别的关系 ( 表 3 ) : 正常人 群中 ,男性血浆 Hcy 水平比女性高 ( P < 0101 ) ,有显 著统计学意义 。调节年龄因素后 , 正常人群中男女 间血浆 Hcy 水平之间差异仍极为显著 , 男性比女性 高 ( P 值均 < 0101) 。 4. 血浆 Hcy 水平与叶酸 、 维生素 B12 及维生素 B6 的关系 : 相关分析结果显示 , Hcy 与叶酸 , 维生素
- 012916 、 013548 , P 值均 < 0101 ) , 校正年龄 、 性

B12 、 维生素 B6 均呈强负相关 ( r 分别为 - 013276 、

别后 ,Hcy 的增高仍分别与叶酸 、 维生素 B12 、 维生素 B6 呈 强 负 相 关 ( r 分 别 为 - 0 1 2 1 7 1 、 0 1 1 9 0 1 、 -

   考虑到中国女性绝经期一般在 55 岁 ,故将女性 分为 ≥ 岁和 < 55 岁两组 。进行进一步分析显示 , 55 ≥ 岁组 ( 234 例 ) 的 Hcy 为 ( 7174 ±2162 ) μmol/ 55 L , 显著高于 < 55 岁组 ( 277 例 ) 的 ( 10185 ±3181 )

岁 ,Hcy ( 1017 ±610 ) μmol/ L , r = 0129 , rs = 0130 , P < 0101 ; 女性 511 例 , 年龄 ( 5316 ± 13 ) 岁 , Hcy 12 ( 912 ± 316 ) μmol/ L , r = 0144 , rs = 0151 , P < 0101 。结果显示 : 男性和女性中年龄均与 Hcy 显著 相关 ( P < 0101) 。 按性别进一步分各年龄组 ,结果显示 : 女性各年 龄组中 ,20~40 岁 、 ~50 岁组之间无显著性差异 , 41 P > 0105 ,其余各组两两之间有显著性差异 ( P < 0101) ,表明正常女性中 ,50 岁以后较 50 岁以前血 浆 Hcy 水平显著升高 。男性各年龄组中 , 20 ~ 40 岁 、 ~50 岁 、 ~60 岁组之间无显著性差异 , P > 41 51 0105 , > 60 岁组与 41~50 岁 、 ~60 岁组有显著性 51 ( P < 0105 ) , 与 20 ~ 40 岁组有极显著性差异 差异 ( P < 0101) 。表明年龄 > 60 岁的正常男性其血浆 Hcy 水平明显高于年龄 < 60 岁者 ( 表 2) 。
表2  不同性别中各年龄组中年龄与 Hcy 的关系 ( x ±s)
年龄 ( 岁) 例数
54 52 29 42 66 96

表3  正常人群校正年龄因素前后血浆 Hcy 水平与 性别的关系 ( x ±s)
   性别 校正前   男性   女性 校正后   男性   女性 例数 比例 ( %) μ Hcy ( mol/ L)
P值

177 511 177 511

25. 7 74. 3 25. 7 74. 3

10. 7 ± 0 6. 9. 2 ± 0 36. 11. 1 ± 3 0. 9. 0 ± 2 0.

< 0. 01

0. 0001

μ Hcy ( mol/ L)
9. 4 ± 0 4. 9. 6 ± 3 3.

男性   ~40 20   ~50 41   ~60 51  > 60 女性   ~40 20   ~50 41   ~60 51  > 60

10. 6 ± 8 5.

13. 9 ± 2 9.

7. 2 ± 2 2. 7. 8 ± 8 2. 9. 7 ± 4 3.

177 172

11. 1 ± 9 3.

   : 3 与男性各组比较 , P < 0101 ; + 与女性各组比较 , P < 0101 注

3

+

μmol/ L ; Hcy < 1413 μmol/ L 者 叶 酸 ( 912 ±312 ) μmol/ L ,维生素 B12 ( 58110 ± 10 )μmol/ L ,维生素 226 血症者低 , P 值均 < 0101 。 讨 论 如高血压等产生协同作用 [ 4 ] 。 分位数作为判别标准 ,超过此值为高 Hcy 血症 。

B6 ( 1015 ±317 )μmol/ L 。结果表明 , 高 Hcy 血症者

对照组血浆 Hcy 第 90 百分位数 ( Hcy1413 μmol/ L )

为判别高 Hcy 的界限 , 超过此值为高 Hcy 血症 , 分 析高 与 非 高 Hcy 血 症 与 维 生 素 的 关 系 。 Hcy ≥ 1413 μmol/ L 者叶酸 ( 710 ± 19)μmol/ L ,维生素 B12 2 (44410 ±20810 ) μmol/ L , 维 生 素 B6 ( 717 ± 219 ) 其血叶酸 、 维生素 B12 、 维生素 B6 水平均比非高 Hcy
Hcy 是一种由蛋氨酸去甲基化形成的含硫氨基

酸 ,它大部分经转硫化途径分解代谢为胱氨酸 ,但也 可经再甲基化至蛋氨酸 。当缺乏关键的 Hcy 代谢 酶或维生素如维生素 B6 、 维生素 B12 、 叶酸等时可引

起高 Hcy 血症 , 与之而伴随的副作用是广泛的 , 其 增加心肌梗死 、 心血管有关的病残率和病死率 、 外周 血管病变 、 动脉粥样硬化 、 冠心病和脑血管病变的危 险性 [ 2 ,3 ] 。Hcy 作为冠心病危险因素的重要性已经 等同于高脂血症和吸烟 , 它还显示与其他危险因素 影响血浆 Hcy 水平的因素较多 ,本研究就中国

人中年龄和性别对血浆 Hcy 水平的影响作了一定

探讨 ,结果显示 , Hcy 在正常人中呈非正态分布 , 第 90 百分位数是 1413 μmol/ L 。国外许多研究将血浆
Hcy 水平大于正常对照组 x ± s 作为异常 , 而此法 2

常用于正态分布中 , 鉴于血浆 Hcy 水平是非正态分 布 ,故我们将正常对照组血浆 Hcy 水平的第 90 百

的人群不同而有一些差异 , 国外多数研究均采用

- 011901 , P 值均 < 0101) 。

5. 高与非高 Hcy 血症与维生素的关系 : 以正常

血浆 Hcy 水平的参考值随测定方法和所选择

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HPL C 测定血浆 Hcy ,认为这一方法精确可靠 , 重复

水平升高 ,这与国外报道一致 。 Robinson 等 [ 7 ] 报道的血浆 Hcy 的参考值是 : 健 康男性为 ( 1112 ± 19 )μmol/ L ; 女性为 ( 1011 ± 17 ) 2 4 μmol/ L ,男性高于女性 , P = 01004 。本研究中正常 男性 是 ( 1017 ±610 ) μmol/ L , 女 性 是 ( 912 ±316 ) μmol/ L , P < 0101 。调节年龄因素后 ,差别仍极为显 著 ,男性高于女性 ( P < 0101) 。 本研究分析了 688 例中国人中血浆 Hcy 浓度 与叶酸 、 维生素 B12 、 维生素 B6 的关系 ,结果提示 ,血

关系 。本研究结果与 Selhub 等 [ 8 ] 的研究结果相一 致 。这是首次在中国人中较大规模的临床调查 , 用 HPL C 测 定 血 浆 Hcy 浓 度 , 其 均 值 ( 1114 ±610 μmol/ L ) 也与国外相近 ( 1117 ± 19 μmol/ L ) [ 9 ] 。本 3

研究叶酸 、 维生素 B12 水平用放射免疫法测定 , 维生 素 B6 水平用 96 孔板微生物学法测定 , 国外学者所 做的研究中采用放射配体结合法测定叶酸及维生素 B12 水平 ,用放射酶标法测定维生素 B6 水平 , 尽管所

性好 。本研究结果显示 , 正常人群年龄与血浆 Hcy 水平呈正相关 , r = 0135 , P < 01001 , 随着年龄 增加 ,血浆 Hcy 水平上升 。根据性别分组后显示 : 无论男女 ,这一趋势仍然存在 。文献报道 ,正常女性 按年龄分组后 ,50 岁以前与 50 岁以后血浆 Hcy 水 平差别显著 , 血浆 Hcy 浓度随年龄增长而增加 , 可 能与雌激素水平有关 [ 6 ] 。考虑到中国女性绝经期 一般在 55 岁 ,故将女性分为 ≥ 岁和 < 55 岁两组 55 进行进一步分析显示 : ≥ 岁组 Hcy 水平显著高于 55
< 55 岁组 , P = 010001 ,说明女性绝经期后血浆 Hcy

[5 ]

维生素 B12 、 维生素 B6 呈强负相关 。本研究结果显 示 ,高与非高 Hcy 血症与有关维生素的关系显著 , 提示正常中国人中增高的血浆 Hcy 浓度也与体内 的维生素水平低下有关 。鉴于众多研究已表明高 Hcy 血症是脑卒中 、 冠心病和外周血管病变的独立 危险因素 ,故制定中国人血浆 Hcy 水平正常值有一 定的重要意义 ,但是否需要对所有的高 Hcy 血症进 行干预尚有待进一步研究 。
参 考 文 献

1 Brattstrom L , Israelsson B , Lindgarde F , et al , Higher total plasma homocysteine in vitamin B 12 deficiency t han in heterozygosity for homocystinuria due to cystat hionine beta2synt hase deficiency1 Metabolism , 1988 , 37 : 217522178. Brattstrom L , Israelsson B , Narrving B , et al , Impaired homocysteine metabolism in early2onset cerebral and perip Heral occlusive arterial disease. Effects of Pyridoxine and folic acid treat ment . At herosclerosis , 1990 , 81 :51260. Jourdheuil2Rahmani D , Rolland p H , Rosset E ,et al. Homocysteine induces synt hesis of a serine elastase in arterial smoot h muscle cell from multi2organ donors. Cardiovasc Res , 1997 , 34 : 359723602. Fanapour PC , Yug B , Kochar MS. Hyperhomocysteinemia : an additional cardiovascular risk factor. WMJ , 1999 ,98 :51254. Cornwell PE , Morgn SL , Vaughn WH , et al. Modification of a high2 performance liquid chromatographic met hod for assay of homocysteine in human plasma. J Chromatogr , 1993 , 617 : 1362 139. Hak AE , Polderman KH , Westendorp IC , et al. Increased plasma homocysteine after menopause. At herosclerosis , 2000 , 149 : 1632 168. Robinson K , Mayer EL , Miller DP , et al. Hyperhomocysteinemia and low pyridoxal phosphate. Common and independent reversible risk factors for coronary artery disease. Circulation ,1995 ,92 :28252 2830. Selhub J , Jacques PF , Wilson PW , et al. Vitamin status and intake as primary determinants of homocysteinemia in an elderly population. J AMA , 1993 , 270 : 269322698. Okada E , Oida K , Tada H , et al. Hyperhomocysteinemia is a risk factor for coronary arteriosclerosis in Japanese patients wit h type 2 diabetes. Diabetes Care , 1999 , 22 :4842490. ( 收稿日期 :2004206210)

2

3

4 5

浆 Hcy 浓度与叶酸 、 维生素 B12 、 维生素 B6 呈强负 相关 , P 值均 < 01001 , 校正年龄 、 性别后 , 仍与叶 酸 ,维生素 B6 ,维生素 B12 的水平低下有非常显著的

6

7

8

9

用方法不同 , 但同样反映出血浆 Hcy 浓度与叶酸 、

( 本文编辑 : 宁田海)


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