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第2讲_细胞命运的决定_图文

第2讲_细胞命运的决定_图文

第二章 细胞命运的决定
毕可然

bikeran@yahoo.cn

? 动物有机体是由分化细胞(specialized cell)组成的。 ? 分化细胞不仅形态多样,而且功能各异。

疏松结缔组织的细胞种类
巨噬细胞 成纤维细胞 脂肪细胞

纤维细胞

淋巴细胞

嗜酸性粒细胞 浆细胞

大 鼠 脾 脏 的 树 突 状 细 胞

红细胞
白细胞 血小板

部分 已分 化细 胞的 类型、 特征 产物 及其 功能

? 在胚胎早期发育卵裂过程中,卵裂

球所含细胞质成分不同,最终导致
分化的方向发生了变化。

? 从单个全能的受精卵产生各种类型细胞的发育过程

叫细胞分化(cell differentiation)。
? 细胞在分化之前,将发生一些隐蔽的变化,使细胞

朝特定方向发展,这一过程称为定型(commitment)。
Slack(1991)建议将定型分为特化(specification)和决

定(determination)两个时相。

? 细胞的发育命运的决定是一个渐进的过程。
胚孔

原肠胚

? 当一个细胞或者组织放在中性环境(neutral
environment)如培养皿中可以自主分化时,就可以

说这个细胞或组织已经特化(specialized)了。
? 当一个细胞或组织放在胚胎另一个部位可以自主

分化时,就可以说这个细胞或组织已经决定
(determined)了。

特化的细胞或组织环境改变后可按发育命运发育

? 在细胞发育过程中,定型和分化是两个相 互关连的过程。在胚胎早期发育过程中, 某一组织或器官的原基(anlage)首先必需获 得定型,然后才能向预定的方向发育,也 就是分化,形成相应的组织或器官。

胚胎细胞的定型有两种主要方式:
? 胞质隔离(cytoplasmic segregation):卵裂时,受精卵 内特定的细胞质分离到特定的分裂球中,裂球中所 含有的特定胞质决定它发育成哪一类细胞,细胞命

运的决定与临近的细胞无关。这种定型方式称为自
主特化(autonomous specification)。以细胞自主特化 为特点的胚胎发育模式称为镶嵌型发育(mosaic development),或自主性发育,整体胚胎好像是自 我分化的各部分的总和。

? 胚胎诱导:胚胎发育过程中,相邻细胞或组织之间 通过相互作用,决定其中一方或双方的分化方向或 发育命运。 ? 胚胎发育初始阶段,细胞可能具有不止一种分化潜 能,和邻近细胞或组织的相互作用逐渐限制了它们 的发育命运,使它们只能朝一定的方向分化。细胞 命运的这种定型方式称为有条件特化(conditional specification)或渐进特化(progressive specification) 或依赖型特化(dependent specification) 。

第一节 细胞命运通过形态发生决定子自主特化
? 柄海鞘的发育为一种典型的镶嵌型发育,其卵裂
球的发育命运是由细胞质中储存的卵源性形态发 生决定子决定的。柄海鞘8细胞期胚胎卵裂球的发

育命运已发生决定。

脊髓 脊索

海鞘(Phallusia mammillata)受精时胞质定域的分离

海鞘的三种组织的决定子运动之比较

海鞘 分裂 球的 决定 谱系

海鞘

的肌
肉细

胞谱


柄海鞘镶嵌 型发育。

当8细胞期 胚胎中的4 对卵裂球被 分离后,每 对卵裂球只 能发育为部 分结构。

? 我国学者童第周(1977)在海鞘卵子受精后 把受精卵一分为二。其中一个无核卵块作为 受体,分别把原肠胚或尾芽期幼虫的外胚层、 中胚层和内胚层的细胞核移植到受体中。结 果所形成的组织总是和无核卵块含有的细胞 质组分有关,与细胞核无关。

二:软体动物
? Wilson把帽贝(Patella coerulea)早期裂球分离, 发现分离裂球不仅发育命运而且分裂速度和分裂 方式都和留在完整胚胎内的相同裂球一样。分离 裂球本身不但含有决定分裂节奏和分裂方式所必 需的全部物质,而且还含有不依赖于胚胎其他细 胞而进行自我分化所必需的全部物质。

帽贝成纤毛细胞(trochoblast cell)的分化

? 某些呈螺旋卵裂的胚胎(主要是软体动物和环节动
物)在第一次卵裂时卵子植物极部分形成一个胞质

凸起,称为极叶(polar lobe)。第一次卵裂结束
时,极叶缩回。第二次卵裂开始前,极叶再次凸起,

第二次卵裂完成时,再次缩回,此后极叶的出现就
不明显了。极叶的形成是卵裂期间一种过渡性的形

态变化,是卵内部物质流动所引起的。

软体动物 的极叶。 A,第一 次卵裂前 极叶的扫 描电镜照 片;B, 三叶期胚 胎的极叶。

Dentalium卵裂过程中极叶凸出和缩回各发生两次

? 去除极叶,剩下的裂球虽然能正常分裂,但是不
能形成正常的担轮幼虫(trochophore larva),而 是发育成缺乏中胚层器官-肌肉、口、壳腺和足 的幼虫。因此Wilson认为极叶中含有控制D裂球特 定分裂节奏、分裂方式以及中胚层分化所必需的

决定子。

用细胞松弛素(cytochalasin )抑制极叶形成将形成两个联体胚胎

? 存在于极叶中的形态发生决定子可能位于卵子皮层 或细胞骨架上,卵子可扩散的细胞质(diffusible cytoplasm)不含形态发生决定子。

? 极叶还含有决定胚胎背腹轴形成的物质。极叶对软
体动物正常发育十分重要,但迄今为止,仍不清楚

其作用机制。

三:线虫
? 最常见的形态发生决定子可能要算生殖细胞决定

子。即使在蛙类等的调整型卵子中也存在着生殖
细胞决定子。 ? 生殖细胞决定子在卵裂时分配到一定的裂球中, 并决定这些裂球发育成生殖细胞。

? 副蛔虫(马蛔虫,Parascarisaequorum)第一次卵 裂形成的动物极裂球发生染色体消减 (chromosome diminution),而植物极裂球仍保持

正常数目的染色体。
? 第二次卵裂形成的两个植物极裂球开始都有正常

数目的染色体,后来靠近动物极裂球的染色体在
下一次卵裂前又发生消减。只有一个最靠近植物 极的裂球含有全数染色体(全套基因)。 ? 全数染色体只存在于将来形成生殖细胞的裂球里。

副蛔虫正常受精卵(A)和经离心处理的受精卵(B) 分裂时生殖质的分布。

? 据此,Boveri认为副蛔虫卵子植物极胞质
中含有某些物质能保护细胞核染色体不发 生消减,并决定有关裂球形成生殖细胞。

副蛔虫卵子植物极胞质中所含的能决定生
殖细胞形成的物质叫生殖质(germ plasm)。

? 秀丽新小杆线虫胚胎细胞命运主要由卵内细胞质可 能含有“转录因子”样形态发生决定子SKN-1蛋 白质。

? SKN-1可能通过激活P1裂球及其产生的EMS和P2
两裂球中的某些特定基因,从而决定它们的发育

命运。咽部细胞命运可以通过分离到这些裂球中的
母源性因子(maternal factor)自主决定。

SKN-1在胞质中的定位。SKN-1存在于P1细胞谱系中。 mex-1突变体中,SKN-1分布于所有裂球中。

skn-1突变体中肠和咽部的缺陷

四、昆虫不育基因研究
? 果蝇的极质(生殖质):gcl基因(germ cell-

less)。野生型gcl基因在果蝇卵巢的营养细胞中转
录,通过环管(ring canal)运至卵子中。gcl mRNA一旦进入卵子,便进一步迁移到卵子的最 后端,定位于称为极质的细胞质中。

? Nanos基因。位于卵子后端,Nanos蛋白是果蝇形 成腹部所必需。缺乏Nanos蛋白的极细胞不能迁 移到生殖腺中,因而不能发育成生殖细胞。 ? oskar基因在果蝇极质的形成和装配过程中起着极

其重要的调控作用。Oskar基因将其mRNA定位于
胚胎的后极。

? 有些母体效应基因(maternal effect gene)的表
达对于果蝇极质的形成具有重要的作用。 ? 至少有8种基因的突变会导致果蝇不能形成极质,

不能形成生殖细胞,因此是不育(sterile)的。

五、两栖类生殖细胞的特化
? 林蛙(Rana temporaria)受精卵的植物极皮层区
域含有和果蝇卵中极质类似的物质,在发育过程 中流入少数几个预定内胚层细胞,最终迁移到生 殖嵴内。用UV照射卵子植物极产生的蝌蚪缺乏生 殖细胞,移植植物极细胞可使受体胚胎发育成的 蝌蚪是能育的。

第二节、细胞命运通过相互作
用渐进特化

? 胚胎诱导:胚胎一部分细胞对邻近

另一部分细胞产生影响,并决定其
分化方向的作用。

? 种质学说:Weismann假定染色体由各种能决定细
胞发育命运的核决定子组成。受精卵分裂时,虽 然每个裂球内都分配有相同数目的染色体,但只 接受了部分核决定子,所以只发育成身体的某一 特定部分。仅预定生殖细胞接受全部的核决定子,

能将亲代性状传递给子代,并保持物种的稳定性。

将组成有机体的细胞分为:体细胞和生 殖细胞
– 体细胞从生殖细胞发育而来,随个体的死亡而死 亡 – 生殖细胞是世代相传、永生的,不受体细胞和环 境的影响

海胆扰乱卵裂过程实验:
? 4c放在两块玻璃片之间轻压,使第3次
卵裂由纬裂变为经裂,仍发育正常 ? 说明;裂球在整体胚胎中的相对位置, 可以决定其发育结果

? 海胆的发育是典型的调整型发育。在4细胞
期或8细胞期分离卵裂球,细胞也能发育为

完整的幼虫,只不过幼虫体积较小。其每一
个卵裂球在被分离后,都能调整自身的发育,

以形成一个完整的机体。

海胆各卵裂球的发育命运图

Driesch的海胆胚胎分离发育实验。A,正常长腕幼虫, B,单个胚胎细胞发育而成的长腕幼虫。

? 海胆胚胎除了具有典型的调整型发育特点之 外,也显示出某些镶嵌型的特点。如果将胚 胎沿原先的赤道面分隔为两半,则两部分都 不能发育为完整的幼虫。 ? Horstadius进行了胚胎学史上的一个最引人 注目的实验,他首先研究了海胆64细胞期胚 胎每一层细胞的发育潜能。

海胆的调整型 发育过程中也 存在镶嵌式发 育的成分。

半个8细胞期海胆胚胎的发育。A,沿赤道面将胚胎分 为两半,B,沿动植物极轴将胚胎分为两半。

海 胆 受 精 卵 的 不 对 称 性

海胆64细胞期胚胎各 部分细胞的组合发育 (Horstadius, 1939)。 A,正常发育;B,分 离的动物半球的发育; C,动物半球与veg1细 胞的组合发育;D,动 物半球与veg2细胞的 组合发育;E,动物半 球与小卵裂球的组合 发育。 在每一种组合中,都 有细胞相互作用而改 变原定的发育命运的 现象。

β-catenin决定海胆植物极细胞的发育命运。

两栖动物的调整型发育 ? Spemann(1938)发现在蝾螈的发育中也存在调整 型发育的情况。

蝾螈受精卵的结扎实验说明两栖类早期胚胎的细胞核 具有遗传上的等同性(genetically identical)。

两栖动物卵的不对 称性。 改变结扎的方向, 沿未来的背腹轴将 受精卵结扎,只有 含有灰色新月区细 胞质的背侧半球能 发育成完整胚胎。 说明灰色新月区对 胚胎发育是不可缺 少的。两栖类动物 的胚胎发育也具有 镶嵌发育的特点。

? 一般来说,在多数无脊椎动物胚胎发育过 程中,主要是细胞自主特化在发生作用, 细胞有条件特化次之;而在脊椎动物胚胎 发育过程中则相反,主要是细胞有条件特 化在发生作用,细胞自主特化次之。

? Conklin(1905)通过跟踪柄海鞘裂球的发育 命运发现:不同区域的卵细胞质分别与未来 胚胎特定的发育命运相联系。黄色新月区含 有黄色细胞质,称为肌质(myoplasm),将 来形成肌细胞。灰色新月区含有灰色细胞质, 将来形成脊索和神经管。动物极部分含透明 细胞质,将来形成幼虫表皮。灰色卵黄区含 大量灰色的卵黄,将来形成幼虫消化道。

两栖类发育调控

? 胚胎细胞的渐进决定: –Hans Spemann –蝾螈胚胎

? 实验一:蝾螈卵裂期的核等同性

实验二:含灰色新月的裂球才能正常发育

实验三:细胞移植互换实验:早期原肠胚:依赖型发育; 晚期原肠胚:自主型发育

二、初级胚胎诱导
? 由脊索中胚层诱导外胚层细 胞分化成神经组织

背唇(组织者)移植实验→次生胚胎

亨氏结诱导形成新胚轴

? 初级胚胎诱导的过程:
–第一阶段:受精时,在精子入卵点的对 面,植物极裂球被激活构成Nieuwkoop 中心。 –第二阶段:Nieuwkoop中心的细胞后裔 诱导其上的细胞形成SpemannMangold组织者(背唇);其余植物极 细胞诱导其上面的缘区细胞形成侧面和 腹面中胚层。

–第三阶段:组织者把相连的中胚层变 成背部中胚层(脊索、体节),由脊 索诱导外胚层形成神经组织 –第四阶段:使神经组织出现区域性特

征(各部脑、脊髓)

作用机制
? Nieuwkoop中心能激活上面中 胚层细胞中一组编码转录因子 的基因。

? 囊胚期:灰色新月下的背部植物极裂 球形成Nieuwkoop中心,释放第一套

信号(如:Vg1和活化素等)
? Nieuwkoop中心激活背唇细胞的 goosecoid→ Goosecoid蛋白,使细 胞发生运动,产生背唇,启动原肠作 用。

? XANF-1控制背唇深层细胞的迁移,并
使其分化成为组织者 ? Noggin的表达区域在预定前端神经板

和后端内胚层细胞中

发育命运图
? 对每一个卵裂球进行标记,通过追踪不同 卵裂球的发育过程,可在囊胚表面划定不 同的区域,显示每一区域细胞的发育趋向, 这样的分区图称为发育命运图(fate map)。

爪蟾早期胚胎发育命运图的确定。荧光标记的C3裂球在尾芽 期胚胎中形成一侧的中胚层细胞。

爪蟾晚期囊胚的发育 命运图 上:侧面观,外胚层 形成上皮和神经系统, 沿着背腹轴的带状区 域为中胚层,由它形 成脊索、体节、心脏、 肾和血液。爪蟾中胚 层表面还覆盖有一薄 层外胚层。

下:囊胚背面观

? 命运图并不是表示早期胚胎中各区域的细胞发 育命运已经确定了,它在很大程度上反映的是 胚胎在继续发育过程各区域细胞的运动趋势, 并不是细胞的分化情况。 ? 特化图(specification map)却可以在一定程 度上反映出细胞的分化情况。特化图是将囊胚 切成小块,每小块分别在简单培养基中培养, 观察它们形成哪一种组织。特化图与命运图之 间有很大程度的相似性,但在外胚层和中胚层 存在很大的差别。

爪蟾晚期 囊胚的特 化图 外胚层区 细胞还没 有分化为 预定神经 细胞,中 胚层区细 胞还没有 分化为预 定肌肉细 胞。

爪蟾囊胚命运图和特化图的比较。脊索的命运图和特化 图基本相当,其他中胚层区的特化还没有发生,来自 Spemman组织者以及腹方的信号将发挥作用。

鸡胚的早 期胚盘, 示后缘区。
鸡胚的绝大 部分由后缘 区(posterior marginal zone) 发育而来。 在早期胚盘 中所占的比 例很小,命 运图的绘制 非常困难。

鸡胚原条完 全形成时的 命运图。
只有在原条形 成以后,其命 运图才显得较 为明确。

小鼠晚期原肠胚 的命运图(背面 观),原条已经 完全形成。

斑马鱼早 期原肠胚 的命运图。
植物半球为 不分裂的卵 黄细胞,其 上为胚盘,3 个胚层来源 于该胚盘。 此时部分内 胚层细胞已 迁入胚胎内。

? 不同脊椎动物命运图中各胚层所在区域及 原肠运动时细胞内移位点具有很强的相似 性,主要差别在于不同的卵子卵黄含量不 一样,而使得卵裂的类型和胚胎的形状彼 此不同。 ? 命运图的相似性意味着不同动物可能有相 同的细胞分化机制。当然命运图不能反映 出早期胚胎细胞的全部潜能,此时脊椎动 物的胚胎仍然有很强的发育调整能力。

脊椎动物胚胎在各自相当发育阶段的命运图之比较。

近轴体节细胞

侧板体节细胞

细胞命运决定,miRNA起关键作用 (2007,Nature Genetics 39, 259-263)

Weismann理论的核心强调早期的卵裂必须为不 对称卵裂。卵裂结果产生的子细胞彼此之间是完 全不同的。

脊椎动物骨骼肌的分化主要特征

两栖动物的调整型发育 ? Spemann(1938)发现在蝾螈的发育中也存 在调整型发育的情况。

蝾螈受精卵的结扎实验说明两栖类早期胚胎的细胞核 具有遗传上的等同性(genetically identical)。

两栖动物卵的不对 称性。 改变结扎的方向, 沿未来的背腹轴将 受精卵结扎,只有 含有灰色新月区细 胞质的背侧半球能 发育成完整胚胎。 说明灰色新月区对 胚胎发育是不可缺 少的。两栖类动物 的胚胎发育也具有 镶嵌发育的特点。

近轴体节细胞

侧板体节细胞

细胞命运决定,miRNA起关键作用 (2007,Nature Genetics 39, 259-263)

利用 皮肤 干细 胞成 功分 化出 不同 类型 的视 网膜 细胞

PNS

不仅证实人体诱导多功能干细胞可分化成视网膜细胞,而且这 种分化发育过程与人眼视网膜自身的发育过程十分相似。基于 此研究,他们很快就可以在实验室中研究一些遗传造成的眼部 疾病,筛选治疗这些眼疾的新药。另外,将来视网膜受损的患 者就可以从自身提取皮肤细胞进行治疗。

? 一般来说,在多数无脊椎动物胚胎发育过 程中,主要是细胞自主特化在发生作用, 细胞有条件特化次之;而在脊椎动物胚胎 发育过程中则相反,主要是细胞有条件特 化在发生作用,细胞自主特化次之。


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