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第八章 核苷酸代谢

第八章 核苷酸代谢


第八章

核 苷 酸 代 谢
Metabolism of Nucleotides


食物核蛋白
胃酸



核酸的消化吸收

蛋白质

核酸(RNA、DNA)
胰核酸酶 DNase RNase

单核苷酸
胰、肠核苷酸酶

磷酸

核苷
核苷酶

碱基

戊糖


核苷酸的生物功能



① 作为核酸合成的原料 dNTP、NTP ② 体内能量的利用形式 ATP、CTP、GTP、UTP ③ 参与代谢和生理调节 cAMP、cGMP ④ 组成辅酶 NAD+、NADP+ ⑤ 活化中间代谢物
UDPG、SAM

第一节

嘌 呤 核 苷 酸 代 谢
Metabolism of Purine Nucleotides

一.嘌呤核苷酸的合成代谢

从头合成途径(de novo synthesis pathway)
利用简单的小分子物质经过复杂的反应过程合成嘌
呤核苷酸的过程。

补救合成途径(salvage synthesis pathway)
利用游离的嘌呤或嘌呤核苷,经过简单的反应过程

合成嘌呤核苷酸的过程。

一.嘌呤核苷酸的合成代谢
(一)嘌呤核苷酸的从头合成途径 1. 定义:

利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等简单
物质为原料,经过一系列酶促反应合成嘌呤核苷酸的

过程。
2. 合成部位:

肝、小肠、胸腺;
※ 脑、骨髓不能经此途径合成嘌呤核苷酸。

一.嘌呤核苷酸的合成代谢
(一)嘌呤核苷酸的从头合成途径 3. 嘌呤碱的元素来源:
CO2 天冬氨酸
1N

甘氨酸
6C 5

7N 8

C C
甲酰基 (一碳单位)

甲酰基 (一碳单位)

2C 3N

C
4

N9

谷氨酰胺(酰胺基)

一.嘌呤核苷酸的合成代谢
(一)嘌呤核苷酸的从头合成途径 4. 合成过程: ? IMP的合成 ? AMP和GMP的生成

一.嘌呤核苷酸的合成代谢
(1)IMP的合成
ATP ADP

R-5-P
(5-磷酸核糖)

P-5-R-1-PP
PRPP合成酶

(磷酸核糖焦磷酸)
酰胺转移酶

关键酶:
① PRPP合成酶

谷氨酰胺 谷氨酸

② PRPP酰胺转移酶 谷氨酰胺、甘氨酸、 一碳单位、二氧化碳 、天冬氨酸逐步参与

P-5`-R-1-NH2 (5`-磷酸核糖胺)

IMP

AMP GMP

一.嘌呤核苷酸的合成代谢
(2)AMP和GMP的生成
GDP+Pi 延胡索酸

腺苷酸代琥珀酸

Asp
GTP

腺苷酸代琥珀酸 裂解酶

AMP

IMP
NAD+ H2O NADH+H+

黄嘌呤核苷酸

GMP合成酶 谷氨酰胺 ATP

GMP

谷氨酸 AMP+Pi

一.嘌呤核苷酸的合成代谢
(3)ATP和GTP的生成

ATP

ADP

ATP

ADP

AMP

激酶

ADP

激酶

ATP

ATP

ADP

ATP

ADP

GMP

激酶

GDP

激酶

GTP

一.嘌呤核苷酸的合成代谢

(4)嘌呤核苷酸从头合成的特点
? 嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步加上原

料分子而合成;
? IMP的合成消耗5个ATP,6个高能磷酸键;

? AMP或GMP的合成均消耗1个ATP。

一.嘌呤核苷酸的合成代谢
(5)嘌呤核苷酸从头合成的调节

? IMP合成的调节
关键酶:PRPP合成酶、PRPP酰胺转移酶 调节方式:反馈调节(正反馈、负反馈)

? AMP和GMP合成的调节
关键酶:腺苷酸代琥珀酸合成酶、IMP脱氢酶、GMP合成酶 调节方式:反馈调节——过量AMP抑制自身的合成而不影响 GMP的合成;GMP也同样。

交叉调节——ATP→GMP↑;GTP→AMP↑。

一. 嘌呤核苷酸的合成代谢
(二)嘌呤核苷酸的补救合成途径 1. 定义 利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷,经过简单的反 应,合成嘌呤核苷酸的过程,称为补救合成(或重新 利用)途径。

2. 参与补救合成途径的酶 ? 腺嘌呤磷酸核糖转移酶(APRT)
? 次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT) ? 腺苷激酶

一. 嘌呤核苷酸的合成代谢
(二)嘌呤核苷酸的补救合成途径 3. 合成过程
APRT

腺嘌呤+PRPP

AMP+PPi IMP+PPi

次腺嘌呤+PRPP

HGPRT

鸟嘌呤+PRPP HGPRT GMP+PPi 腺嘌呤核苷+ATP
腺苷激酶

AMP+PPi

一. 嘌呤核苷酸的合成代谢
(二)嘌呤核苷酸的补救合成途径 4. 补救合成生理意义 ① 补救合成(比从头合成)节省能量和一些氨基酸 的消耗; ② 体内某些组织器官,如脑、骨髓等只能进行补救 合成。

授 课 内 容
? ? ? 脱氧嘌呤核苷酸的生成及转变; 嘌呤核苷酸抗代谢物的种类、作用机制; 尿酸的生成、痛风症的病因及治疗机制;

?
?

嘧啶核苷酸的从头合成的原料、关键酶及调节;
嘧啶核苷酸抗代谢物的种类、作用机制;

一. 嘌呤核苷酸的合成代谢
(三)嘌呤核苷酸的相互转变
NADPH+H+

AMP

GMP

NH3

NADP+ NH3

IMP
腺苷酸 代琥珀酸

XMP

一. 嘌呤核苷酸的合成代谢
(四)脱氧(核糖)核苷酸的生成

NADPH+H+

NADP+

????O?CH2

碱基

硫氧化 还原蛋白

????O?CH2

碱基

H OH

H

核糖核苷酸还原酶

H OH

H

OH

H

NDP
在核苷二磷酸水平上进行 (N代表A、U、G、C等碱基)

dNDP

一. 嘌呤核苷酸的合成代谢
(四)脱氧(核糖)核苷酸的生成
NDP dNDP 核糖核苷酸还原酶,Mg2+ 二磷酸核糖核苷 二磷酸脱氧核苷
还原型硫氧化 还原蛋白—(SH)2 氧化型硫氧化 S 还原蛋白 S

NADP+ 硫氧化还原蛋白还原酶
(FAD)

NADPH+H+

dNDP + ATP

激酶

dNTP + ADP

一. 嘌呤核苷酸的合成代谢
(五)嘌呤核苷酸的抗代谢物 1. 抗代谢物的种类 ① 嘌呤类似物 6-巯基嘌呤(6-MP) 6-巯基鸟嘌呤 ② 氨基酸类似物 ③ 叶酸类似物

氮杂丝氨酸
氨甲喋呤(MTX) 氨喋呤

一. 嘌呤核苷酸的合成代谢
(五)嘌呤核苷酸的抗代谢物 2. 抗代谢物的作用机制
以竞争性抑制或“以假乱真”等方式干扰或阻断嘌呤核 苷酸的合成代谢,从而进一步阻止核酸及蛋白质的生物合成。 SH I C N C N C C C N C N C N OH I C N C C

N

N

6-巯基嘌呤(6-MP)

次黄嘌呤(H)

一. 嘌呤核苷酸的合成代谢
(1)6-MP抑制嘌呤核苷酸合成的机制
? 6-MP的结构与次黄嘌呤相似,可与磷酸核糖反应生成6-巯 基核苷酸,而抑制IMP转变为AMP及GMP,从而阻止嘌呤核苷

酸的从头合成。
? 6-MP核苷酸的结构与IMP相似,反馈抑制PRPP酰胺转移 酶,干扰磷酸核糖胺的生成,从而阻断从头合成过程。 ? 6-MP直接通过竞争性抑制HGPRT,而使PRPP分子中的 磷酸核糖不能转移给鸟嘌呤和次黄嘌呤,从而阻止补救合成。

一. 嘌呤核苷酸的合成代谢
(2)氮杂丝氨酸等抑制嘌呤核苷酸合成的机制

氮杂丝氨酸的结构与谷氨酰胺相似,可干扰谷氨
酰胺在嘌呤核苷合成中的作用,从而抑制嘌呤核苷酸

的从头合成。
NH2 I N+?N?CH2?C?O?CH2?CH?COOH
NH2 I NH2?C?CH2?CH2?CH?COOH O ? O ?

氮杂丝氨酸

谷氨酰胺

一. 嘌呤核苷酸的合成代谢
(3)MTX等抑制嘌呤核苷酸合成的机制

MTX的结构与叶酸相似,可竞争性抑制二氢叶酸还原酶,

使叶酸不能还原成二氢叶酸及四氢叶酸,使合成嘌呤碱的原料
分子C8及C2得不到供应,从而抑制嘌呤核苷酸的从头合成。

一. 嘌呤核苷酸的合成代谢
(3)MTX等抑制嘌呤核苷酸合成的机制
叶酸
N

H2N?C ? 3N

/

N

8

C ? C

C CH ?CH2?N?

7

?

10

C ? OH

5N

6

9

O H COOH ? ? ? ?C?N?CH?CH2?CH2?COOH

NH2 I 8 C N 7 N C C ? ? ? 10 C CH ?CH2?N? 3C 6 I 9 H2N N 5N R

氨甲喋呤
O H COOH ? ? ? ?C?N?CH?CH2?CH2?COOH

/

二. 嘌呤核苷酸的分解代谢
1. 嘌呤碱代谢的最终产物——尿酸的生成
AMP

次黄嘌呤

黄嘌呤氧化酶

黄嘌呤 GMP 鸟嘌呤
黄嘌呤氧化酶
OH

C N C
HO

I

C C

N
C OH N

N

尿 酸

二. 嘌呤核苷酸的分解代谢
2. 痛风症与血尿酸
尿酸是人体嘌呤碱分解代谢的终产物。正常人血 浆中尿酸含量约为0.12~0.36mmol/L(或2~6mg%)。 因尿酸的水溶性较差,当患者血中尿酸含量升高

(>8mg%)时,尿酸盐晶体便沉积于关节、软组织、
软骨及肾等处,而导致关节炎、尿路结石及肾疾病。 临床上称为痛风症(gout)。

二. 嘌呤核苷酸的分解代谢
3. 痛风症的病因及治疗机制
嘌呤核苷酸代谢酶的缺陷

病 因

进食富含嘌呤饮食
体内核酸大量分解(肿瘤) 肾脏疾病(尿酸排泄障碍) 鸟嘌呤 血尿酸?? 痛风症

治 疗
次黄嘌呤

黄嘌呤

黄嘌呤氧化酶

?

尿酸

?

别嘌呤醇

二. 嘌呤核苷酸的分解代谢
3. 痛风症的病因及治疗机制
鸟嘌呤

治 疗
次黄嘌呤
OH I C
N HC N C

黄嘌呤

黄嘌呤氧化酶

?
OH I C N C H C

尿酸

?
N CH C N H

别嘌呤醇

N HC N C N H

次黄嘌呤

别嘌呤醇

第二节

嘧 啶 核 苷 酸 代 谢
Metabolism of Pyrimidine Nucleotides

一.嘧啶核苷酸的合成代谢

从头合成途径(de novo synthesis pathway)
利用简单的小分子物质经过复杂的反应过程合成嘌
呤核苷酸的过程。

补救合成途径(salvage synthesis pathway)
利用游离的嘌呤或嘌呤核苷,经过简单的反应过程

合成嘌呤核苷酸的过程。

一.嘧啶核苷酸的合成代谢
(一)嘧啶核苷酸的从头合成途径

1. 定义:
利用磷酸核糖、氨基酸、及CO2等简单物质为原

料,经过一系列酶促反应合成嘧啶核苷酸的过程。

2. 合成部位:
肝细胞胞液;

一.嘧啶核苷酸的合成代谢
(一)嘧啶核苷酸的从头合成途径 3. 嘧啶碱的元素来源:
4C

氨 基 甲 酰 磷 酸

谷氨酰胺 (酰胺基) CO2

3N

5C

天冬氨酸
2C 6C

1N

一.嘧啶核苷酸的合成代谢
(一)嘧啶核苷酸的从头合成途径

4. 合成过程:
? 由谷氨酰胺和CO2合成氨基甲酰磷酸; ? 氨基甲酰磷酸与天冬氨酸结合并转化为乳清酸; ? 乳清酸与PRPP结合并转变为尿嘧啶核苷酸。 ? UMP转变为UTP、CTP、dTMP或TMP

一. 嘧啶核苷酸的合成代谢
氨基甲酰磷酸合成酶(CPS)Ⅰ、Ⅱ的区别

CPS-Ⅰ
分布 氮源 变构激活剂 功能 临床检测意义 肝细胞线粒体 氨 N-乙酰谷氨酸 尿素合成 细胞分化程度的指标

CPS-Ⅱ
胞液(所有细胞) 谷氨酰胺 — 嘧啶碱合成 细胞增殖程度的指标

一.嘧啶核苷酸的合成代谢
(1)UMP的合成
CO2 +
ATP ADP AGA Asp

氨基甲酰磷酸

谷氨酰胺 CPS-Ⅱ

天冬氨酸氨基 甲酰转移酶

氨基甲酰 天冬氨酸
二氢乳清酸酶

二氢乳清酸
CO2

尿嘧啶核苷酸 乳清酸核苷酸 (UMP) 乳清酸核 O ? 苷酸脱羧酶
C HN C C N R-5`-P

PRPP 乳清酸磷酸 核糖转移酶

脱氢酶

乳清酸 ?
HN C C COOH N H O C

O

C

O

C

一.嘧啶核苷酸的合成代谢
(1)UMP的合成

参与尿嘧啶核苷酸从头合成的酶 ① 关键酶: 细菌:天冬氨酸氨基甲酰转移酶 哺乳动物:氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ
② 多功能酶

? 氨基甲酰磷酸合成Ⅱ、天冬氨酸氨基甲酰转移
酶、二氢乳清酸酶

? 乳清酸磷酸核糖转移酶、乳清酸核苷酸脱羧酶

一.嘧啶核苷酸的合成代谢
(2)CTP、dTMP或TMP的合成
ATP

UMP
还原酶 TMP合成酶
FH2

激酶
ADP

UDP
ATP

dUDP

dUMP

dTMP

激酶
ADP
谷氨酰胺 ATP

N5,N10甲烯FH4

UTP dCMP

二氢叶酸 还原酶 NADP+ NADPH+H+

CTP合成酶
谷氨酸 ADP

CTP

一.嘧啶核苷酸的合成代谢
UMP、CTP及dTMP的结构
O ? C NH2 C C C N R-5`-P O N C N R-5`-PPP C C HN C O N

I

?
CH3 C C

O C

HN
C

O

I

I

dR-5`-P

I

UMP
NH2

CTP
还原R、-CH2-

dTMP

一.嘧啶核苷酸的合成代谢
(一)嘧啶核苷酸的从头合成途径 5. 嘧啶核苷酸从头合成的特点 ? 嘧啶核苷酸是在氨基甲酰磷酸分子上逐步加 上原料分子而合成; ? UMP的合成消耗2个ATP; UTP转变为CTP时消耗1个ATP; ? dTMP或TMP的生成不消耗ATP。

一.嘧啶核苷酸的合成代谢
(一)嘧啶核苷酸的从头合成途径 5. 调节

?

CO2+ATP+Gln
CPS—Ⅱ

氨基甲酰磷酸
天冬氨酸氨基甲酰转移酶

?
PRPP PRPP合成酶

氨基甲酰天冬氨酸 UMP UTP

?

ATP + 5-磷酸核糖

嘌呤核苷酸 嘧啶核苷酸

CTP

一.嘧啶核苷酸的合成代谢
调节要点

? 细菌:CTP反馈抑制天冬氨酸氨基甲酰转移酶;
哺乳动物:UMP反馈抑制CPS-Ⅱ;

? 两个多功能酶受阻遏与去阻遏调节;
? 嘧啶与嘌呤协调控制(嘌呤核苷酸、嘧啶核苷
酸均反馈抑制PRPP合成酶);

一.嘧啶核苷酸的合成代谢
(二)嘧啶核苷酸的补救合成
嘧啶磷酸核糖转移酶

嘧啶+ PRPP 尿嘧啶核苷 + ATP
尿苷激酶

嘧啶核苷酸+ PPi UMP+ ADP
胸苷激酶

胸腺嘧啶核苷 + ATP

TMP+ ADP

一.嘧啶核苷酸的合成代谢
(三)嘧啶核苷酸的抗代谢物 1. 抗代谢物的种类 嘧啶类似物:5-FU 核苷类似物:阿糖胞苷、环胞苷等

氨基酸类似物:氮杂丝氨酸等
叶酸类似物:氨甲喋呤、氨喋呤

一.嘧啶核苷酸的合成代谢
(三)嘧啶核苷酸的抗代谢物 2. 抗代谢物的作用机制 ——嘧啶类似物
?
CH3 C C N O HN C N HN C O O C

?
F C C

O C

胸腺嘧啶

5-氟尿嘧啶 (5-FU)

一.嘧啶核苷酸的合成代谢
(三)嘧啶核苷酸的抗代谢物

5-FU(嘧啶类似物)的作用机制
5-FU 在体内转变为一磷酸脱氧核糖氟尿嘧啶核苷 (FdUMP)及三磷酸氟尿嘧啶核苷(FUTP)后,才发挥作用。

? FdUMP与dUMP的结构相似,是胸苷酸合成酶的抑制剂,
可阻断dTMP的合成过程。

?

FUTP可以FUMP的形式掺入RNA分子,异常核苷酸的

掺入破坏了RNA的结构与功能。

一.嘧啶核苷酸的合成代谢
(三)嘧啶核苷酸的抗代谢物

核苷类似物(阿糖胞苷)的作用机制
阿糖胞苷和环胞苷是改变了核糖结构的核苷类似 物,阿糖胞苷可以在二磷酸水平上抑制核苷酸的还原 过程,从而抑制dCDP的生成。
NH2 I C N C C C O N C NH2 I C C C

O

I dR

N

阿糖胞苷

I dR

N

环胞苷

一.嘧啶核苷酸的合成代谢
(三)嘧啶核苷酸的抗代谢物

3. 嘧啶核苷类似物作用环节小结:
氮杂丝氨酸 ? 氨基转移 氨甲喋呤 ? 5-FU ? 阿糖胞苷 ?

UMP

UTP

CTP

CDP

dCDP

还原过程

UDP

dUDP

dUMP

甲基转移 (TMP合成酶)

dTMP

二.嘧啶核苷酸的分解代谢
(一)嘧啶核苷酸分解产生嘧啶碱

(二)嘧啶碱分解为NH3、CO2、β -丙氨酸 和β -氨基异丁酸
嘧啶核苷酸
核苷酸酶 PPi

核苷

核苷磷酸化酶 1-P-R

嘧啶碱

二.嘧啶核苷酸的分解代谢
(一)嘧啶核苷酸分解产生嘧啶碱

(二)嘧啶碱分解为NH3、CO2、β -丙氨酸 和β -氨基异丁酸
胞嘧啶 尿嘧啶 β-脲基丙酸
H2O

胸腺嘧啶

β-脲基异丁酸
H2 O

β-丙氨酸 乙酰辅酶A

CO2 + NH3 肝

β-氨基异丁酸
琥珀酰辅酶A

尿素

二.嘧啶核苷酸的分解代谢
(二)嘧啶碱分解为NH3、CO2、β -丙氨酸 和β -氨基异丁酸
胞嘧啶
NH3

胸腺嘧啶

尿嘧啶 β-脲基异丁酸
H2O

β-脲基丙酸
H2O

β-丙氨酸 丙酸单酰CoA 乙酰CoA

CO2 + NH3



β-氨基异丁酸
甲基丙二酸单酰CoA

尿素
TAC

琥珀酰CoA
糖异生


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