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02第二章细胞命运的决定_图文

02第二章细胞命运的决定_图文

第二章 细胞命运的决定

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动物有机体是由分化细胞(specialized cell)组成的。 分化细胞不仅形态多样,而且功能各异。

部分已分化 细胞的类型、 特征产物及 其功能

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但在早期胚胎中,卵裂球的发育命运是没 有决定(determination)的。随着胚胎的 发育,不同卵裂球受本身内在因素及环境 条件的影响,其发育命运被确定下来,分 化为内胚层、中胚层或外胚层细胞。

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细胞的发育命运的决定是一个渐进的过程。

两栖类 发育过 程中眼 区发育 命运的 渐进决 定

细胞的发育命运、特化和决定。

第一节 发育命运图
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对每一个卵裂球进行标记,通过追踪 不同卵裂球的发育过程,可在囊胚表 面划定不同的区域,显示每一区域细 胞的发育趋向,这样的分区图称为发 育命运图(fate map)。

爪蟾早期胚胎发育命运图的确定。荧光标记的C3裂 球在尾芽期胚胎中形成一侧的中胚层细胞。

爪蟾晚期囊胚的发育 命运图 上:侧面观,外胚层 形成上皮和神经系统, 沿着背腹轴的带状区 域为中胚层,由它形 成脊索、体节、心脏、 肾和血液。爪蟾中胚 层表面还覆盖有一薄 层外胚层。

下:囊胚背面观

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命运图并不是表示早期胚胎中各区域的细 胞发育命运已经确定了,它在很大程度上 反映的是胚胎在继续发育过程各区域细胞 的运动趋势,并不是细胞的分化情况。 特化图(specification map)却可以在一定 程度上反映出细胞的分化情况。特化图是 将囊胚切成小块,每小块分别在简单培养 基中培养,观察它们形成哪一种组织。特 化图与命运图之间有很大程度的相似性, 但在外胚层和中胚层存在很大的差别。

爪蟾晚期 囊胚的特 化图 外胚层区 细胞还没 有分化为 预定神经 细胞,中 胚层区细 胞还没有 分化为预 定肌肉细 胞。

爪蟾囊胚命运图和特化图的比较。脊索的命运图和特化 图基本相当,其他中胚层区的特化还没有发生,来自 Spemman组织者以及腹方的信号将发挥作用。

鸡胚的早 期胚盘, 示后缘区。
鸡胚的绝大 部分由后缘 区(posterior marginal zone) 发育而来。 在早期胚盘 中所占的比 例很小,命 运图的绘制 非常困难。

鸡胚原条完 全形成时的 命运图。
只有在原条形 成以后,其命 运图才显得较 为明确。

小鼠晚期原肠胚 的命运图(背面 观),原条已经 完全形成。

斑马鱼早 期原肠胚 的命运图。
植物半球为 不分裂的卵 黄细胞,其 上为胚盘,3 个胚层来源 于该胚盘。 此时部分内 胚层细胞已 迁入胚胎内。

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不同脊椎动物命运图中各胚层所在区域及 原肠运动时细胞内移位点具有很强的相似 性,主要差别在于不同的卵子卵黄含量不 一样,而使得卵裂的类型和胚胎的形状彼 此不同。 命运图的相似性意味着不同动物可能有相 同的细胞分化机制。当然命运图不能反映 出早期胚胎细胞的全部潜能,此时脊椎动 物的胚胎仍然有很强的发育调整能力。

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脊椎动物胚胎在各自相当发育阶段的命运图之比较。

第二节 胚胎细胞发育命运的决定
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从单个全能的受精卵产生各种类型细胞的发 育过程叫细胞分化(cell differentiation)。 已分化的细胞不但具有一定的形态和合成特 异的产物,而且行使特异的功能。 细胞在分化之前,将发生一些隐蔽的变化, 使细胞朝特定方向发展,这一过程称为定型 (commitment)。Slack(1991)建议将定型 分为特化(specification)和决定 (determination)两个时相。

脊椎动物骨骼肌的分化主要特征

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当一个细胞或者组织放在中性环境(neutral environment)如培养皿中可以自主分化时, 就可以说这个细胞或组织已经特化 (specialized)了。 当一个细胞或组织放在胚胎另一个部位可 以自主分化时,就可以说这个细胞或组织 已经决定(determined)了。

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已特化的细胞或组织的发育命运是可逆的 。 如果把已特化的细胞或组织移植到胚胎不 同的部位,它就会分化成不同的组织。相 比之下,已决定的细胞或组织的发育命运 是不可逆的。 在细胞发育过程中,定型和分化是两个相 互关连的过程。在胚胎早期发育过程中, 某一组织或器官的原基(anlage)首先必需 获得定型,然后才能向预定的方向发育, 也就是分化,形成相应的组织或器官。

胚胎细胞的定型有两种主要方式:
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第一种方式的细胞定型是通过胞质隔离 (cytoplasmic segregation)来实现的。卵裂 时,受精卵内特定的细胞质分离到特定的分 裂球中,裂球中所含有的特定胞质决定它发 育成哪一类细胞,细胞命运的决定与临近的 细胞无关。这种定型方式称为自主特化 (autonomous specification)。以细胞自主特 化为特点的胚胎发育模式称为镶嵌型发育 ( mosaic development),或自主性发育, 整体胚胎好像是自我分化的各部分的总和。

Weismann理论的核心强调早期的卵裂必须为不 对称卵裂。卵裂结果产生的子细胞彼此之间是完 全不同的。

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柄海鞘的发育为一种典型的镶嵌型发育, 其卵裂球的发育命运是由细胞质中储存的 卵源性形态发生决定子决定的。 柄海鞘8细胞期胚胎卵裂球的发育命运已发 生决定。尽管柄海鞘的胚胎发育为镶嵌型, 但实际上不同的卵裂球之间依然存在着相 互诱导作用。其外胚层区域直到64细胞期 时还没有“神经化”,显然外胚层细胞的 发育命运不仅仅是由胞质决定子决定的。

海鞘(Phallusia mammillata)受精时胞质定域的分离

海鞘的三种组织的决定子运动之比较

海鞘分裂 球的决定 谱系

柄海鞘的镶 嵌型发育。
当8细胞期胚 胎中的4对卵 裂球被分离 后,每对卵 裂球只能发 育为部分结 构。

海鞘的肌 肉细胞谱 系

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第二种方式的细胞定型是通过胚胎诱导实 现的。胚胎发育过程中,相邻细胞或组织 之间通过相互作用,决定其中一方或双方 的分化方向,也就是发育命运。 初始阶段,细胞可能具有不止一种分化潜 能,和邻近细胞或组织的相互作用逐渐限 制了它们的发育命运,使它们只能朝一定 的方向分化。细胞命运的这种定型方式称 为有条件特化(conditional specification)或 渐进特化(progressive specification)或依 赖型特化(dependent specification) 。

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对细胞呈有条件特化的胚胎来说,如果在胚 胎发育的早期将一个分裂球从整体胚胎上分 离,那么剩余的胚胎细胞可以改变发育命运, 填补所留下的空缺。以细胞有条件特化为特 点的胚胎发育模式称为调整型发育 (regulative development)。 海胆的发育是典型的调整型发育。在4细胞 期或8细胞期分离卵裂球,细胞也能发育为 完整的幼虫,只不过幼虫体积较小。其每一 个卵裂球在被分离后,都能调整自身的发育, 以形成一个完整的机体。

海胆各卵裂球的发育命运图

Driesch的海胆胚胎分离发育实验。A,正常长腕幼虫, B,单个胚胎细胞发育而成的长腕幼虫。

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海胆胚胎除了具有典型的调整型发育特点 之外,也显示出某些镶嵌型的特点。如果 将胚胎沿原先的赤道面分隔为两半,则两 部分都不能发育为完整的幼虫。

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Horstadius进行了胚胎学史上的一个最引人 注目的实验,他首先研究了海胆64细胞期 胚胎每一层细胞的发育潜能。

海胆的调整型 发育过程中也 存在镶嵌式发 育的成分。

半个8细胞期海胆胚胎的发育。A,沿赤道面将胚胎 分为两半,B,沿动植物极轴将胚胎分为两半。

海胆受精 卵的不对 称性

海胆64细胞期胚胎各 部分细胞的组合发育 (Horstadius, 1939)。 A,正常发育;B,分 离的动物半球的发育; C,动物半球与veg1细 胞的组合发育;D,动 物半球与veg2细胞的 组合发育;E,动物半 球与小卵裂球的组合 发育。 在每一种组合中,都 有细胞相互作用而改 变原定的发育命运的 现象。

β-catenin决定海胆植物极细胞的发育命运。

两栖动物的调整型发育 ? Spemann(1938)发现在蝾螈的发育中也存在 调整型发育的情况。

蝾螈受精卵的结扎实验说明两栖类早期胚胎的细胞核 具有遗传上的等同性(genetically identical)。

两栖动物卵的不对 称性。 改变结扎的方向, 沿未来的背腹轴将 受精卵结扎,只有 含有灰色新月区细 胞质的背侧半球能 发育成完整胚胎。 说明灰色新月区对 胚胎发育是不可缺 少的。两栖类动物 的胚胎发育也具有 镶嵌发育的特点。

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一般来说,在多数无脊椎动物胚胎发育过 程中,主要是细胞自主特化在发生作用, 细胞有条件特化次之;而在脊椎动物胚胎 发育过程中则相反,主要是细胞有条件特 化在发生作用,细胞自主特化次之。

第三节 形态发生决定子
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形态发生决定子(morphogenetic determinant)也称为成形素(morphogen) 或胞质决定子(cytoplasmic determinant), 其概念的形成源于对细胞谱系的研究。 Whitman对环节动物水蛭(Clepsine)细胞 谱系和细胞发育命运作过较为完整的描述。 结果表明水蛭肌肉和腹神经索等高度分化 的结构是由特定的裂球发育而来,特定的 裂球是受精卵根据精确的卵裂方式分裂产 生,含有卵子一定区域的细胞质。

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和水蛭胚胎相似,海鞘胚胎也是依据卵内 贮存信息进行自我分化的镶嵌体。海鞘胚 胎卵裂时,不同的细胞接受不同区域的卵 细胞质。不同区域的卵细胞质含有不同的 形态发生决定子,能够使细胞朝一定的方 向分化。 某些海鞘卵细胞质不同区域具有不同的颜 色,卵子受精时不同区域的细胞质分配到 不同的裂球中。

海鞘不同胞质决定子的运动比较

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Conklin(1905)通过跟踪柄海鞘裂球的发育 命运发现:不同区域的卵细胞质分别与未来 胚胎特定的发育命运相联系。黄色新月区含 有黄色细胞质,称为肌质(myoplasm),将 来形成肌细胞。灰色新月区含有灰色细胞质, 将来形成脊索和神经管。动物极部分含透明 细胞质,将来形成幼虫表皮。灰色卵黄区含 大量灰色的卵黄,将来形成幼虫消化道。

海鞘不同胞 质决定子的 镶嵌分布。

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Reverberi和Minganti(1946)证明海鞘裂球 的发育命运在8细胞期已经决定,此时的裂 球分离后能够自我分化。不过神经系统的 发育例外,只有当动物极前面一对裂球a4.1 和植物极前面一对裂球A4.2配合后,才形 成神经组织。 在海鞘这样严格的镶嵌型发育胚胎中,也 存在着裂球之间相互作用决定细胞发育命 运的渐进决定作用。Ortolani(1959)证明 海鞘外胚层细胞直到64细胞期时尚未定型 发育成神经组织。

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Whittaker用玻针反复挤压,使海鞘的分裂沟 退化,而形成新的分裂沟,部分肌质即黄色 新月区胞质便转移到预定外胚层细胞中。肌 质转移到预定非肌细胞后,也能产生肌肉。 我国学者童第周(1977)在海鞘卵子受精后 把受精卵一分为二。其中一个无核卵块作为 受体,分别把原肠胚或尾芽期幼虫的外胚层、 中胚层和内胚层的细胞核移植到受体中。结 果所形成的组织总是和无核卵块含有的细胞 质组分有关,与细胞核无关。

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海鞘属于典型的镶嵌型发育胚胎。典型的 镶嵌型发育的胚胎还有栉水母 (ctenophores)、环节动物(annelids)、 线虫(nematodes)和软体动物(molluscs) 等。另一方面,海胆、两栖类和鱼类等动 物的胚胎属于典型的调整型发育胚胎。在 这些呈典型的调整型发育的动物卵子细胞 质中,也存在着形态发生决定子。 形态发生决定子广泛存在于各种动物的卵 子细胞质中。

第四节
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胞质定域

形态发生决定子在卵细胞质中呈一定形式 分布,受精时发生运动,被分隔到一定区 域,并在卵裂时分配到特定的裂球中,决 定裂球的发育命运。这一现象称为胞质定 域(cytoplasmic localization)。胞质定域也 称为胞质隔离(cytoplasmic segregation)或 胞质区域化(cytoplasmic regionalization) 或胞质重排(cytoplasmic rearrangement)。

一、海鞘
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在海鞘这样典型的镶嵌型发育的胚胎中, 也存在着由细胞之间相互作用决定细胞发 育命运的渐进决定作用。 童第周等(1977)证明,无论供体核是取 自海鞘原肠胚的外胚层、中胚层还是内胚 层,只要受体卵块所含细胞质相同,那么 所发育的胚胎结构就相同。因此,可以推 测,肌质等形态发生决定子可能选择性地 激活(或抑制)裂球中某些特定基因的表 达,从而决定裂球的发育命运。

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表皮决定子在受精过程中迁移到卵子动物极 顶部(apical region),卵裂时进入动物极裂 球中。内胚层决定子在受精过程中迁移到卵 子植物极半球,卵裂时进入植物极裂球中。 海鞘受精卵植物极后端胞质(posterior vegetal cytoplasm,PVC)相当于其余部分细 胞质呈“显性”。把一个受精卵的PVC移植 到另一个去除PVC的受精卵的前端,受体卵 原来的前端便发育成新的后端,而原来的后 端(去除了PVC)则发育为前端。

海鞘肌肉、内胚层和表皮三种胞质决定子的运动

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海鞘胚胎后端的发育命运由卵细胞质中特 定的胞质决定子决定,而前端的 发育命运 则由缺乏PVC所决定。

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总之,海鞘卵子受精时,卵质发生运动, 产生独特的胞质区域;不同的胞质区域含 有不同的形态发生决定子,并在卵裂时分 配到不同的裂球中。

二、软体动物
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Wilson把帽贝(Patella coerulea)早期裂球 分离,发现分离裂球不仅发育命运而且分 裂速度和分裂方式都和留在完整胚胎内的 相同裂球一样。分离裂球本身不但含有决 定分裂节奏和分裂方式所必需的全部物质, 而且还含有不依赖于胚胎其他细胞而进行 自我分化所必需的全部物质。

帽贝成纤毛细胞(trochoblast cell)的分化

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某些呈螺旋卵裂的胚胎(主要是软体动物 和环节动物)在第一次卵裂时卵子植物极 部分形成一个胞质凸起,称为极叶(polar lobe)。第一次卵裂结束时,极叶缩回。第 二次卵裂开始前,极叶再次凸起,第二次 卵裂完成时,再次缩回,此后极叶的出现 就不明显了。极叶的形成是卵裂期间一种 过渡性的形态变化,是卵内部物质流动所 引起的。

软体动物的极叶。 A,第一次卵裂 前极叶的扫描电 镜照片;B,三 叶期胚胎的极叶。

Dentalium卵裂过程中极叶凸出和缩回各发生两次

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去除极叶,剩下的裂球虽然能正常分裂, 但是不能形成正常的担轮幼虫(trochophore larva),而是发育成缺乏中胚层器官-肌 肉、口、壳腺和足的幼虫。因此Wilson认为 极叶中含有控制D裂球特定分裂节奏、分裂 方式以及中胚层分化所必需的决定子。 壳腺是中胚层细胞诱导外胚层细胞形成的。 中胚层不存在时,便没有诱导者诱导外胚 层细胞形成壳腺。这是镶嵌型发育胚胎中 也存在细胞间相互作用决定细胞发育命运 的又一例证。

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存在于极叶中的形态发生决定子可能位于 卵子皮层或细胞骨架上,卵子可扩散的细 胞质(diffusible cytoplasm)不含形态发生 决定子。 极叶还含有决定胚胎背腹轴形成的物质。 极叶对软体动物正常发育十分重要,但迄 今为止,仍不清楚其作用机制。

用细胞松弛素(cytochalasin )抑制极叶形成将形 成两个联体胚胎

三、线虫
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最常见的形态发生决定子可能要算生殖细 胞决定子。即使在蛙类等的调整型卵子中 也存在着生殖细胞决定子。
生殖细胞决定子在卵裂时分配到一定的裂 球中,并决定这些裂球发育成生殖细胞。

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副蛔虫(马蛔虫,Parascarisaequorum)第 一次卵裂形成的动物极裂球发生染色体消 减(chromosome diminution),而植物极裂 球仍保持正常数目的染色体。 第二次卵裂 形成的两个植物极裂球开始都有正常数目 的染色体,后来靠近动物极裂球的染色体 在下一次卵裂前又发生消减。只有一个最 靠近植物极的裂球含有全数染色体(全套 基因)。 全数染色体只存在于将来形成生殖细胞的 裂球里。

副蛔虫正常受精卵(A)和经离心处理的受精卵 (B)分裂时生殖质的分布。

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据此,Boveri认为副蛔虫卵子植物极胞 质中含有某些物质能保护细胞核染色体 不发生消减,并决定有关裂球形成生殖 细胞。副蛔虫卵子植物极胞质中所含的 能决定生殖细胞形成的物质叫生殖质 (germ plasm)。

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秀丽新小杆线虫胚胎细胞命运主要由卵内 细胞质决定,而不是由邻近细胞间相互作 用决定。其胚胎中发现的SKN-1蛋白质就 很可能是一种“转录因子”样形态发生决 定子。 SKN-1可能通过激活P1裂球及其产生的EMS 和P2两裂球中的某些特定基因,从而决定 它们的发育 命运。咽部细胞命运可以通过 分离到这些裂球中的母源性因子(maternal factor)自主决定。

skn-1突变体中肠和咽部的缺陷

SKN-1在胞质中的定位。SKN-1存在于P1细胞谱 系中,而不分布于AB细胞谱系。mex-1突变体中, SKN-1分布于所有裂球中。

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把SKN-1功能限制在4细胞期的EMS裂球中 是通过pie-1(pharyngeal and intestinal excess) 和mex-1(muscle excess)两个基因的活动来 实现的。蛋白质MEX-1和PIE-1可以单独发 挥作用。 MEX-1在第一次卵裂时使SKN-1不 对称地分布于P1卵裂球中,而PIE-1在第二 次卵裂时使SKN-1不对称地分布于EMS裂球 中。 SKN-1是MS裂球形成必需的,缺乏SKN-1的 胚胎不能产生咽。

野生型和突变型胚胎中MS细胞决定模型

MEX-1、PIE-1和SKN-1三者的相互作用

四、昆虫
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极质和生殖细胞的特化(见第三章) 林蛙(Rana temporaria)受精卵的植物极皮 层区域含有特色特性和果蝇卵中极质类似 的物质,在发育过程中流入少数几个预定 内胚层细胞,最终迁移到生殖嵴内。用UV 照射卵子植物极产生的蝌蚪缺乏生殖细胞, 移植植物极细胞可使受体胚胎发育成的蝌 蚪是能育的。

五、两栖类生殖细胞的特化
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第五节 形态发生决定子的性质
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一般认为形态发生决定子可能是某些特异 性蛋白质或mRNA等生物大分子物质,它们 可以激活或抑制某些基因表达,从而决定 细胞的分化方向。 形态发生决定子的性质和作用方式在海鞘 和果蝇中研究较为深入。

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海鞘胚胎中可能含有两类形态发生决定子。 第一类是可以激活某些基因(乙酰胆碱酯 酶基因)转录的物质,因为海鞘胚胎中多 数组织特异性结构的形成都对转录抑制剂 敏感;第二类可能是以mRNA的形式存在于 卵内一定的区域,在卵裂时分布到预定的 裂球中。 探讨胚胎的决定状态,应对决定细胞发育 命运的蛋白质或mRNA进行分析鉴别,而不 是分析鉴别细胞分化时产生的特异性蛋白 质和mRNA。

果蝇极质
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果蝇卵子极粒已被分离出来,它主要由蛋 白质和RNA组成。 生殖质(极质)的组分之一是gcl(germ cell-less)基因转录的mRNA。野生型gcl基 因在果蝇卵巢的营养细胞中转录,通过环 管(ring canal)运至卵子中。gcl mRNA一 旦进入卵子,便进一步迁移到卵子的最后 端,定位于称为极质的细胞质中。

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生殖细胞决定子的另一种可能是Nanos蛋白。 Nanos mRNA蛋白位于卵子后端,Nanos蛋 白是果蝇形成腹部所必需。缺乏Nanos蛋白 的极细胞不能迁移到生殖腺中,因而不能 发育成生殖细胞。 oskar基因在果蝇极质的形成和装配过程中 起着极其重要的调控作用。Oskar基因将其 mRNA定位于胚胎的后极。

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有些母体效应基因(maternal effect gene) 的表达对于果蝇极质的形成具有重要的作 用。至少有8种基因的突变会导致果蝇不能 形成极质,不能形成生殖细胞,因此是不 育(sterile)的。

A. staufen基因内应在oskar基因之前行使功能,并影响oskar基因 的表达。B. 研究明了的影响果蝇生殖细胞发生的6种基因的作用 顺序。


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