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13章 抗精神失常药_图文

13章 抗精神失常药_图文

抗精神失常药
Drugs for Psychiatric Disorders
张晓杰 中南大学药学院药理学系

精神失常(psychiatric disorders)
是由多种原因引起的精神活动障碍的一类疾病, 表现为情感、思维和行为异常
联想障碍:联想过程缺乏连贯性和逻辑性 情感障碍:情感反应与思维内容以及与周围环境不协调

意志活动:减退或缺乏

?最常见的为精神分裂症 ?其次为情感障碍(躁狂症,抑郁症)和焦虑症

精神分裂症
以思维、情感、行为之间不协调,精神活动 与现实脱离为特征的常见精神病

Ⅰ型: 阳性症状为主的急性精神病:幻觉、 妄想及情感障碍为主
为D2受体功能亢进,典型抗精神病药物疗效好

Ⅱ型:阴性症状为主的慢性分裂症:与 额叶皮质多巴胺D1受体功能低下有 关。氯丙嗪等传统药物无效,但非典 型药(无锥体外反应)氯氮平、利培酮 有效

精神分裂症的病因学说
内因(遗传因素、素质因素)
外因(心理社会因素、外界理化

及生物因素)
1. 脑内DA系统功能亢进 2. GABA神经元的退变 3. 脑内5-HT能系统功能的亢进 4. 单胺递质NA、兴奋性氨基酸系统功能紊乱等

脑内DA系统功能亢进学说
精神分裂症是由于中枢DA系统功能亢进所致

依据:
?左旋多巴、促DA释放的苯丙胺可致/加重精神分裂症 ?未治疗的Ⅰ型患者,脑内DA受体数目显著增加

?目前高效价的抗精神病药均是DA受体拮抗剂

抗精神失常药物历史
(1) 1933年 胰岛素休克(精神分裂症 )
(2) 1937年 电休克(严重抑郁症)

(3) 1949年 Cade报道锂盐治疗躁狂症
(4) 1952年 Paraire 氯丙嗪治疗精神分裂症

抗精神失常药物分类:
1. 抗精神病药
吩噻嗪类:氯丙嗪 硫杂蒽类:氯普噻吨 丁酰苯类:氟哌啶醇 非典型抗精神病药:氯氮平、奥兰扎平

2. 抗躁狂抑郁症药 抗躁狂药: 碳酸锂 抗抑郁药: 三环类:丙米嗪 苯二氮卓类 3. 抗焦虑药:

第一节 抗精神病药 (antipsychotic drugs)
(治精神分裂症和其它精神失常的躁狂症状)

分类:
吩噻嗪类

二甲胺类 氯丙嗪 哌嗪类 奋乃静、氟奋乃静、三氟拉嗪 哌啶类 硫利达嗪

抗 精 神 病 药

硫杂蒽类 氯普噻吨(泰尔登) 丁酰苯类 氟哌啶醇 其他药物 五氟利多、氯氮平、利培酮

一、吩噻嗪类
常用吩噻嗪类药的化学结构
?吩噻嗪类由 硫,氮原子联 结两个苯环 的一类化合 物,根据其侧 链基团不同, 分三类。

氯丙嗪(Chlorpromazine, Wintermin)
【药理作用】
1. 中枢神经系统
(1)抗精神病作用(神经安定作用)
① 动物实验:损膈区后激怒,用药驯服,安静,易入睡 ② 正常人服用后:安静,活动 ,感情淡漠,思维迟

缓,嗜睡而易唤醒
③ 精神病患者:不影响意识的同时,使躁狂患者安

定,幻觉、妄想消失,理智恢复,生活自理

(2) 镇吐作用
镇吐作用强大,对妊娠、化学物质和疾病 引起的呕吐均有效,但对晕动性呕吐(前 庭刺激所致)无效。 作用机制: 小剂量抑制延髓第四脑室底部催吐化学感 受区(CTZ),阻断DA受体 大剂量直接抑制呕吐中枢。

(3) 对体温调节的影响:
抑制下丘脑体温调节中枢,使体温调节失 灵,随环境温度的变化而升降。 不仅可使发热病人的体温降低,而且可使 正常人的体温下降。

“人工冬眠”利于机体度过危险的缺氧、
缺能阶段。

氯丙嗪与阿司匹林降温作用特点比较
氯丙嗪
正常体温 调定点 降温方式 失灵 产热(为主)

阿司匹林
- 降低(到正常) 散热(扩血管、发汗)

(4) 增强中枢抑制药物的作用
增强镇静催眠药、麻醉药、镇痛药

的作用
如:冬眠合剂(氯+异+哌) 中药麻醉(洋金花+氯)

(5) 对内分泌系统的影响
促进催乳素 引起乳房肿大和泌乳
(抑制催乳素释放抑制因子)

抑 制 生长激素

促性腺激素 使卵泡刺激素和黄体生成释 放减少,引起排卵延迟

影响生长发育

促皮质激素 皮质激素减少

(6) 对锥体外系影响(见不良反应)

2. 对植物神经系统及心血管系统的影响
① 降压作用(可引起直立性低血压)
Ⅰ 阻断α受体,致血管扩张(翻转AD作用) Ⅱ 抑制血管运动中枢 Ⅲ 对心脏直接抑制 ② 有弱的M受体阻断作用,口干、便秘、视

力模糊

【作用机制】——多巴胺受体阻断学说
(1) 精神病发生的可能机制 ① 促进DA释放的药物(如苯丙胺)可致急性或慢 性妄想型精神分裂症

② 目前各种高效抗精神病药均为DA受体阻断药
③ 扫描测定精神分裂症病人纹状体D2受体增加3倍

(2)氯丙嗪DA受体阻断作用的实验依据
能提高动物脑内DA主要代谢产物香草酸
(HVA)生成率(阻断DA受体后代偿性促 进突触前DA合成与代谢) 可与3H-DA竞争脑内DA受体,竞争力强 弱与其抗精神病作用强度平行 抗精神病药是D2受体强大的拮抗剂,但 吩噻嗪类及硫杂蒽类与D1受体合力也很 高,而丁酰苯类与D1受体亲和力很弱

(3)多巴胺受体分型
? 现将DA受体分为D1~D5五个亚型
? 其中

D1、D5药理学特征相似,称为D1样受体 (D1-like receptor)
D2、D3、D4药理学特征相似,称为D2样受 体(D2-like receptor)

D1样受体 与Gs蛋白偶联, 激活腺苷酸环化酶, 使cAMP增加, 产生兴奋性效应。

D2样受体 与Gi蛋白偶联, 抑制腺苷酸环化酶, 使cAMP减少, 阻断钙通道 开放钾通道。

(4)脑内多巴胺能通路
1.中脑-边缘系统通路:与情绪情感有关

2.中脑-皮质通路:与认知、思维、感觉、理解
和推理能力有关

3.黑质-纹状体通路: 属锥体外系,使运动协调
4.结节-漏斗通路:调控垂体激素的分泌

(5) 氯丙嗪抗精神病作用机制: ? 吩噻嗪类等主要是通过 阻 中脑-边缘系统


中脑-皮质系统

D2样受体

(而阻断另2条通路则为其不良反应)

【体内过程】
1. 口服吸收慢且不安全,易受抗胆碱药如 安坦的影响,有首关消除,深im的F比 口服大3~4倍

2. 脑内浓度高,为血中10倍
3. 主要在肝脏代谢,其中7-羟氯丙嗪仍具 有药理活性 4. 不同个体血浓度相差10倍,宜剂量个体 化

5. 排泄慢,停药2-6W,甚或半年,尿内 仍有微量(亲脂性)

【临床应用】
1. 治疗精神病
可治疗各型精神分裂症,对急性患者疗效较好 对阳性症状(I型)效果较好:控制躁狂、兴 奋,缓解幻觉、妄想,改善某些思维联想障碍 和运动抑制症状

对阴性症状(II型)无效,甚至加重症状
无根治作用,必须长期服用以维持疗效、 减少复发

2. 止吐或顽固性呃逆
(1)治疗多种药物和疾病所致的各种呕吐, 如妊娠、尿毒症、癌症、放射、药物中

毒、胃肠炎等引起的呕吐
? 晕动症呕吐无效 (2)顽固性呃逆有效,机制未明

3.人工冬眠和低温麻醉
临床常用氯丙嗪与哌替啶、异丙嗪组成 冬眠合剂,用于严重感染、高热惊厥、甲状 腺危象和妊娠高血压综合征等。 目的: 降低体温、基础代谢、组织耗氧量和器 官活动,增加耐受性,减轻机体对伤害性刺 激的反应,有助于机体度过危险期。

4.神经官能症
? 对焦虑、紧张、不安和失眠有效 宜小剂量(25~50mg/次)

【不良反应】
DA受体(黑质-纹状体和 结节-漏斗通路) α受体

氯丙嗪阻断

M受体
故不良反应涉及锥体外系、内分泌、 心血管系统

1.一般不良反应
?中枢抑制症状:嗜睡、淡漠、无力
?M受体阻断症状:视力模糊、口干、便秘

?α受体阻断症状:鼻塞、直立性低血压、心 动过速(注射) ?内分泌系统(结节-漏斗D2):乳腺增大、泌 乳,月经紊乱,儿童生长迟缓(长期用)

2.锥体外系反应
(1)帕金森综合征(Parkinson’s disease):肌张力
增高,表情呆滞,动作迟缓,震颤,流涎等

(2)静坐不能(Akathisia):表现坐立不安,反复徘
徊、心烦意乱等

(3)急性肌张力障碍(Acute dystonia):多见于青少
年,起病急,主要累及头颈部、舌、口、眼、面等肌 群,造成吞咽困难,口难张开,斜颈,颜面怪象等

原因:DA能神经功能减弱,而胆碱能神经功 能增强。处理:安坦

? 迟发性运动障碍(Tardive dyskinesia):仅 见于部分长期用药患者,可见口-舌-咀嚼 肌不自主刻板运动,四肢舞蹈样动作,停 药后难以消失
原因:DA-R长期被阻断,受体向上调节或 反馈使突触前DA释放增多 处理:氯氮平可使之减轻,目前为首选; 而安坦可使症状加重

3.其他不良反应
过敏反应:皮疹、光敏性皮炎、急性粒
细胞缺乏、血小板减少

肝损害: 肝细胞内微胆管阻塞性黄疸 眼损害: 眼结膜等色素沉着、角膜和晶
状体混浊

急性中毒:一次吞服大量致昏睡、休
克、心肌损害,可致死

禁忌证
? ? ? ? ? ? 癫痫( 惊厥阈值,诱发癫痫) 昏迷患者 青光眼 冠心病 严重肝功能损伤 乳腺增生症、乳腺癌

其他吩噻嗪类药物
哌嗪衍生物:
奋乃静(perphenazine) 氟奋乃静(fluphenazine) 三氟拉嗪(trifluoperazine) 特点: 抗精神病作用强 锥体外系副作用显著 镇静作用弱 对心血管系统、肝脏及造血系统的副作用较轻

其他吩噻嗪类特点比较
药物 剂量(mg/d) 镇静 镇吐 椎体外反应 降压
+++ ++ ++ ++

氯丙嗪(Chlorpromazine) 300~800

氟奋乃静(Fluphenazine)
三氟拉嗪(Trifluoperazine) 奋乃静(perphenazine)

2.5~20
6~20 8~32

+
+ ++

+++
+++ +++

+++
+++ +++

+
+ +

硫利达嗪(Thioridazine)

200~300

+++

+

+

++

二、硫杂蒽类
氯普噻吨(Chlorprothixene)(泰尔登,Tardan) 1.抗幻觉、妄想的作用不及氯丙嗪 2.镇静作用较强,有一定的抗焦虑抑郁等作 用。特别适合伴有焦虑或抑郁的精神分裂 症、焦虑、强迫症及更年期抑郁症 3.α 、M受体阻断弱,锥体外反应轻,故不良反 应较少 同类药: 氟哌噻吨与氯哌塞吨:作用同上,但对中枢有特 殊激动效应,故禁用于躁狂症

三、丁酰苯类:
本类药物结构与氯丙嗪完全不同。与氯丙嗪比较,阻 断D2受体强,阻断α受体弱

1.氟哌啶醇(haloperidol)
作用:抗精神病作用、镇吐作用及锥体外系
反应强,镇静、降压作用弱

应用:(1)兴奋躁动症状——首选
(2)镇吐,呃逆——好

不良:(1)锥体外反应常见(80%)
(2)心肌损伤(大剂量)

2.氟哌利多(droperidol;氟哌啶)
特点:注射给药起效快,维持短 应用: (1)神经安定镇痛术(强、短)合用芬太
尼,进入精神恍惚、不入睡而痛觉 消失的特殊浅麻状态。用于外科小 手术(烧伤清创、脑血管造影及内镜 等) (2)精神病分裂症,控制攻击行为 (3)麻醉前给药、镇吐

氯氮平(Clozapine)
广谱神经安定剂 疗效与氯丙嗪相似,作用迅速 作用强,也适用于慢性患者;对其他药无效者亦有效 机制 特异性阻断D4-R 调节5-HT与DA平衡 “5-HT-DA受体阻断药” 锥体外系症状轻 可引起粒细胞降低,不是首选药

特点 缺点

利培酮(Risperidone)
特点:类似氯氮平,为非典型抗精神病药,为
一线药,阻断5-HT2、D2受体

应用:1.首发急性患者和慢性患者,对分裂症
的阳性症状(幻觉、妄想等)及阴性症 状(情绪淡漠等)均佳 2.继发性抑郁和认知功能障碍者 3.患者依从性好,剂量小,起效快。锥

体外反应轻,无抗胆碱等不良反应

舒必利(sulpiride)
? 特点:选择性阻断中脑-边缘系统D2受体 ? 应用:(1)紧张型精神分裂症(能活跃情
绪、减轻幻觉、妄想等阳性症状) (2)长期其他药物无效的难治病例 (3)抑郁症

五氟利多(Penfluridol)

?作用:强效:疗效与氟哌啶醇相似(但镇静弱)
长效:1次/W(脂肪贮存) ?应用:急、慢性精神分裂症,慢性更佳(维 持、巩固);镇吐

?不良:锥体外反应常见

第二节 抗躁狂症药和抗抑郁症药
情感性精神障碍:是一种情感活动发生障碍的精
神失常

基本症状:情感活动呈现病态的过分高涨或过
分低落

分型: 单相型:两者之一单次或反复发作,即表现为
躁狂症或抑郁症

双相型:两者交替发作,即为躁狂抑郁症

抑郁症发病的生化机理
1.中枢单胺递质(NA、5-HT、DA)系统功能低下,突触间隙
递质减少(证据:①利舍平诱发抑郁症状 ②MAOI治疗抑郁 症有效)

2.受体机制
中枢突触前α2 受体密度 质释放 (米安舍林阻α2 3.第二信使平衡失调 cAMP ——抑制 ; cAMP ——躁狂 敏感性 NA释放 负反馈加强 ) 递

(因磷酸二酯酶抑制药减少 cAMP灭活,有抗抑郁作用)

抗抑郁药作用机制
一.抑制突触前膜胺泵
NE
阻 断 5-HT DA 再摄取, 突触间隙递质浓度

二.抑制中枢单胺氧化酶(MAO), NA、5-HT、 DA

抗抑郁症药分类
一.三环类抗抑郁药(抑制NE、5-HT再摄取)
丙米嗪(imipramine,米帕明)
地昔帕明(desipramine)
阿米替林(amitriptyline) 多塞平(doxepine)

抑制NE、5-HT 抑制NE为主

抑制5-HT为主

二.NE再摄取抑制药
马普替林(maprotiline)

去甲替林(nortriptyline)
米安色林(mianserin)

三.5-HT再摄取抑制药
氟西汀(fluoxetine)
文拉法辛(venlafaxine)

四.其他抗抑郁药
吗氯贝胺(moclobemide) MAOI

诺米芬辛(nomifensine)

抑制NE、DA再摄取

Table 3-15-4 Comparison of characteristics of commonly used TCAs
Inhibition Effects on Reuptake Drugs t1/2(h) Sedation Anticholinergic

5-HT
丙咪嗪 9~24 ++

NE
++ ++

Action
++

地昔帕明
阿米替林 多塞平

14~76
17~40 8~24

0
+++ weak

+++
+ weak

+
+++ +++

+
+++ +++

Note: TCAs=tricyclic anti-depressants

三环类抗抑郁症药
丙咪嗪(Imipramine)1957年(Kuhn)
药理作用及应用
1.对CNS作用: 正常人出现抑制性作用,但抑郁 症病人出现精神振奋现象. (2-3W后才起效). 2.对植物神经系统: 阻断M-R作用

3.心血管系统的作用:
BP↓,心律失常(心动过速).

作用机制
丙米嗪非选择性抑制突触前膜再

摄取NA、5-HT,使NA、5-HT在
突触间隙浓度增高,促进突触传递

临床应用
? 治疗抑郁症: 内源性抑郁症、更年
期抑郁症效果较好,也可用于强迫 症的治疗 ? 小儿遗尿症:疗程<3M ? 焦虑症和恐怖症:伴有焦虑的抑郁

症病人有效

TCA不良反应
1. 2. 3. 4. 抗胆碱作用,常见 心血管系统:体位性低血压,心率失常(大剂量) 神经精神:嗜睡,锥体外反应,诱发躁狂、癫痫(几乎所有抗 抑郁药物均降低痉挛阈) 体重增加(三环类,而5-HT抑制药则可减肥)

5.
6.

粒细胞减少
急性中毒(治疗量的4~8倍):表现为“昏迷-癫痫发作-心 率失常”三联征(试用毒扁豆碱Ⅳ) 前列腺肥大、孕妇等

禁忌症:心血管疾患、癫痫、青光眼、肠麻痹、尿潴留、

选择性5-HT再摄取抑制药
? 具有三环类的疗效,但不良反应小。

氟西汀(Fluoxetine):强效选择性抑制5-HT
的再摄取。用于抑郁症、强迫症、神经性贪食 症。 与MAO抑制剂合用须注意“5-HT综合征”:不 安、激动、胃肠道反应,高热、震颤、心悸、

高血压、昏迷等。

其他抗抑郁症药
?曲唑酮(Trazodone):机制可能与抑制5-HT摄取有关。
治疗抑郁症,有一定镇静作用,适用于夜间给药 ?苯乙肼(Phenelzine):不可逆性抑制MAO,适度抑制单 胺再摄取。治疗轻、中度抑郁症,特别是伴有焦虑、

恐怖症的患者。重度抑郁症的二线药
同类药:反苯环丙胺

?舒必利(sulpiride,止吐灵)
为苯甲酰胺类代表药,同类药物有硫必利、舒托必利、 丙舒必利、阿米舒必利等 特点:阻断D2受体作用强,无镇静作用

应用: (1)精神分裂症的抑郁状态——首选
对其他抑郁、疑病症有效 (2)镇吐(比氯丙嗪强) (3)预防偏头痛、晕眩 (4)胃、十二指肠溃疡病(抑制胃液素分泌)

抗抑郁药用药原则
1. 剂量:小
大 小 2. 主张晚间一次服药(改善睡眠、副反应轻) 3. 尽可能单用一种药物,便于观察患者反应 4. 对自杀意念者避免一次处方大剂量

5. 家属配合,注意保护

二、抗躁狂症药—碳酸锂
锂离子发挥药理作用,对躁狂症疗效显著
可能机制:

? 抑制NA、DA从神经末梢的释放,并促其再摄取,使 突触间隙NA含量减少
?干扰脑内磷脂酰肌醇系统的代谢(抑制肌醇的生成, 减少PIP2的含量) ?影响Na+、Ca2+、Mg2+的分布,影响葡萄糖的代谢。

碳酸锂(lithium carbonate)
体内过程
吸收 口服吸收快而完全

分布
代谢 排泄

脑、甲状腺、骨组织浓度高
无代谢变化 肾脏排泄,在近曲小管与钠竞争重吸收, 增加钠盐可促锂排出

临床应用
?治疗躁狂症 ?精神分裂症的躁狂兴奋

与抗精神病药合用,可减少后者的剂量, 又可缓解锂盐所致恶心、呕吐等副作用

不良反应多,安全范围较窄
胃肠道反应:恶心、呕吐、腹泻等
与锂盐刺激粘膜有关 抗ADH作用:口渴多尿

抗甲状腺作用:甲低(体重增加)、甲状腺肿 锂盐中毒 测定血药浓度至关重要。

锂盐中毒
癫痫发作、昏迷、意识障碍,甚至死亡

抢救措施
立即停药,洗胃导泻
补生理盐水,促锂盐排出

必要时血透

锂盐中毒预防
每日进行血锂浓度监测,并调整剂量 ?安全范围:0.8-1.2mmol/L(治疗浓度)

? >1.5mmol/L 出现中毒
? >2.0mmol/L 严重中毒 用药期间保持钠的摄入量,避免使用 排钠利尿剂


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