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抗恶性肿瘤药物PPT课件_图文

抗恶性肿瘤药物PPT课件_图文

抗恶性肿瘤药物

概述
? 在欧美一些国家恶性肿瘤的死亡率仅次于心血
管系统疾病而居第二位。

? 在我国,农村人口中恶性肿瘤死亡率居死因的
第三位,而城市人口中居死因第一位。

? 我国常见的10大恶性肿瘤按死亡率高低排列为
胃癌、肝癌、肺癌、食管癌、大肠癌、白血病、

淋巴瘤、子宫颈癌、鼻咽癌、乳腺癌等。

概述
肿瘤的概念: 肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下,

局部组织的细胞在基因水平上失去了
对其生长的正常调控,导致异常增生

而形成的新生物

概述
? ?

良性肿瘤 恶性肿瘤:癌------上皮组织 肉瘤---间叶组织 无限增殖,无法正常分化 生长非常迅速 局部浸润性生长 侵袭和远处转移

? ? ? ?

治疗措施
?
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综合治疗 治疗范围有限 毒性、耐药性突出 手术切除(局部治疗)

放射治疗(局部治疗) 化学治疗(全身治疗)
细胞毒性药物 新型抗肿瘤药物

肿瘤细胞生物学 与药物治疗关系

肿瘤细胞的特点:
与细胞增殖有关的基因被开启或激活,而 与细胞分化有关的基因被关闭或抑制,从

而使肿瘤细胞表现为不受机体控制的无限
增殖状态

肿瘤细胞的组成: 1、增殖细胞群---治疗靶向
增长迅速的肿瘤细胞,对药物敏感
2、非增殖细胞群 静止期细胞--对药物不敏感,肿瘤复发根源 无增殖力细胞(已分化细胞) 死亡细胞
生长比率---GF (growth fraction) :
处于增殖细胞群与全体肿瘤细胞之间的比例

细胞周期
肿瘤细胞从一次分裂结束到第二次分裂结束的时间 ? 合成前期(G1期) ? DNA合成期(S期) 细胞分裂终了到开始合成 DNA 之前的时期 主要合成DNA

也合成RNA和蛋白质
? 合成后期(G2期) 约占细胞周期的 l/5

? 有丝分裂期(M期)

细胞含有二倍的DNA
分裂成二个 G1期子细胞

细 胞 增 殖 动 力 学

肿瘤药物的分类

抗肿瘤药的分类
根据作用周期或时相

细胞周期非特异性药物
对增殖周期各期选择特异性不强, 如烷化剂、
抗生素、铂类等---强,快,剂量依赖性

细胞周期特异性药物
特异性作用于增殖周期中某一时相的肿瘤细胞, 如作用于S期的抗代谢药物和作用于M期的长春 碱等---弱,慢,时间依赖性

其它

抗肿瘤药的分类
根据药物化学结构和来源

烷化剂:氮芥,环磷酰胺
抗代谢药:甲氨蝶呤,氟尿嘧啶

抗肿瘤抗生素:阿霉素,丝裂霉素
抗肿瘤植物成分药:长春新碱,喜树碱

其它药物:顺铂,门冬酰胺酶,干扰素

抗肿瘤药的分类
根据抗肿瘤作用的生化机制 干扰核酸的生物合成:通过阻止DNA合成,抑制细 胞分裂增殖,而使肿瘤细胞死亡
直接影响DNA的结构与功能:通过破坏DNA结构或抑 制拓扑异构酶活性,影响DNA的复制和修复功能 干扰转录过程和阻止RNA合成的药物:药物可嵌 入DNA碱基对之间,干扰转录过程 干扰蛋白质合成与功能:药物可干扰微管装配和纺 锤丝形成,干扰核蛋白体功能。

抗肿瘤药临床应用
⒈ 全身化疗 如:造血系统恶性肿瘤 白血病、多发性骨髓瘤、 恶性淋巴瘤 2.辅助化疗:局部治疗后防止复发和转移

3.起始化疗:局部治疗前使用
4.特殊化疗:胸腔内,心包内给药 5.晚期、广泛转移、复发性肿瘤姑息疗法

化疗的存在的问题
?耐药性

?毒性反应大

耐药性及耐药机制
天然耐药性:对药物一开始就不敏感现象, 如处于非增殖的G0期肿瘤细胞一般对多数抗 恶性肿瘤药不敏感 获得性耐药性:有的肿瘤细胞对于原来敏感

的药物,治疗一段时间后才产生不敏感现象

多药耐药性(MDR)、多向耐药性:
是指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后, 产生了对多种结构不同、作用机制各异的其 它抗恶性肿瘤药的耐药性

耐药机制:
1、改变跨膜转运机制
使药物不能通过正常方式到达肿瘤细胞的作用部位。 2、产生特殊的膜蛋白 如P-糖蛋白,加速药物从细胞内泵出细胞外。 3、改变代谢途径 使药物作用靶点发生变化,失去抗代谢作用。 4、产生耐药基因

抗肿瘤药的毒性反应
(一)近期毒性之一:共有的毒性反应
骨髓抑制:白细胞,血小板减少
特殊:激素,博来霉素,门冬酰氨酶

迟发性骨髓的损害
胃肠反应: 最常见,恶心、呕吐,口腔炎 (尤其是烷化剂,抗代谢药多见) 毛囊损害:皮肤及毛发损害,脱发 肝毒性:见于多数药物 免疫抑制:免疫功能受损,易发感染

(二)近期毒性之二:特有的毒性反应 肾毒性及膀胱毒性:环磷酰胺(出血性膀胱炎) 肺毒性:博来霉素,环磷酰胺(肺的纤维化) 心肌毒性:阿霉素,顺铂(心肌炎、CHF)

神经毒性:长春新碱 (周围神经炎)
耳毒性:顺铂(可致耳聋)

(三)远期毒性
致突变:损伤、干扰DNA的复制 致畸:胚胎细胞,抗代谢药最强

致癌:体细胞,第二原发性肿瘤,
烷化剂最显著

抗恶性肿瘤药的用药原则
临床上可根据抗肿瘤药物的作用机制和细 胞增殖动力学,设计出联合用药方案,以 提高疗效,延缓耐药性的产生,减弱药物 毒性等。

1.根据细胞增殖动力学规律 招募作用---G0期细胞/序贯疗法
增长缓慢的实体瘤,其G0期细胞较多,一般先用周期非特异 性药物,杀灭增殖期及部分G0期细胞,使瘤体缩小而驱动其 余G0期细胞进入增殖周期,继用周期特异性药物杀死之 增长迅速的肿瘤如急性白血病,则先用周期特异性药物,以 后再用周期非特异性药物杀灭其他各期细胞。待G0期细胞进 入增殖周期时,可重复上述疗程。

1.根据细胞增殖动力学规律

同步化作用---肿瘤细胞集中进入某一
时相,再用有针对性药物杀灭

2.从抗肿瘤药物的作用机制考虑 不同作用机制的抗肿瘤药物合用
序贯抑制:同一代谢途径的不同环节或阶段 羟基脲+阿糖胞苷 同时抑制:同一代谢的不同途径 阿糖胞苷+巯嘌呤

互补抑制:抑制核酸合成和直接损伤核酸药物合用
阿霉素+环磷酰胺

3.从药物的毒性考虑
减少毒性的重叠:多数抗肿瘤药均可抑制骨髓, 而泼尼松、长春新碱、博来霉素的骨髓抑制作用 较少,可合用以降低毒性并提高疗效 减低药物的毒性

4.从抗瘤谱考虑 胃肠道腺癌 宜用氟尿嘧啶、塞替派、环磷酰胺、丝 裂霉素等。

鳞癌可用博来霉素、甲氨蝶呤等。
肉瘤可用环磷酰胺、顺铂、多柔比星等。

5.给药方法
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联合用药方案 大剂量间歇疗法

细胞毒类抗肿瘤药
一、干扰核酸生物合成的药物 这类药物又称抗代谢药

特异性地干扰核酸代谢,阻止肿瘤细胞的
分裂繁殖

主要作用于S期,属周期特异性药物

共性:
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主要干扰DNA合成,也能抑制RNA合成, 从而抑制蛋白质合成, 瘤细胞可通过改变代谢途径,对药物产 生耐药性。 选择性不高,多数能引起造血系统抑制、 胃肠道黏膜损害、肝损害等。

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目前较常用的药物有: 1.二氢叶酸还原酶抑制药 甲氨蝶呤(MTX) 2.阻止嘧啶类核苷酸形成的药 5-氟尿嘧啶(5-FU) 3.嘌呤核苷酸互变抑制药 6-巯基嘌呤(6-MP) 4.核苷酸还原酶抑制药 羟基脲(HU) 5.DNA多聚酶抑制药 阿糖胞苷(Ara-C)

药物

作用 时期 S期

作用机制
(-)四氢 叶酸合成 (-)脱氧 胸苷酸合成

临床应用
儿童急白;绒癌;骨肉 瘤、鳞癌、乳腺癌

甲氨蝶呤 (MTX) 5-氟尿嘧啶 (5-FU) 6-巯嘌呤 (6-MP) 羟基脲 (HU) 阿糖胞苷 (Ara-C)

S期
S期 S期 S期

消化道癌;皮肤癌 头颈部肿瘤 急淋;慢粒;绒癌 慢粒;黑色素瘤; 结肠癌;头颈部癌 急粒;消化道癌 单核细胞白血病

(-)嘌呤 核苷酸合成
(-)核苷 酸还原酶 (-) DNA 多聚酶

二、影响DNA结构与功能的药物
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DNA交联剂(烷化剂): 氮芥, 环磷酰胺
破坏DNA 的铂类配合物:顺铂

破坏DNA 的抗生素: 丝裂霉素, 博来霉素
拓朴异构酶抑制药:喜树碱, 鬼臼毒素衍生物

?

DNA多聚酶抑制药:阿糖胞苷

二、影响DNA结构与功能的药物 1. 烷化剂
? 特点:化学性质高度活泼,抗瘤谱广,选择性高 ? 作用机制:与DNA或蛋白质分子中亲核基团(氨 基、羧基、羟基、磷酸基)起烷化反应?交叉联 结或脱嘌呤 ?DNA链断裂或复制时碱基配对错码 ?DNA结构和功能损害/细胞死亡

药物 氮芥 (HN2) 环磷酰胺 (CTX) 噻替派 (TSPA) 白消安 (马利兰) 卡莫司汀

作用 时期 非特 异性 非特 异性 非特 异性 非特 异性 非特 异性

作用机制
破坏DNA结构

临床应用
霍杰金病; 非霍杰金淋巴瘤
广谱;恶性淋巴瘤; 骨髓瘤;急淋;肺癌; 乳腺癌;卵巢癌 广谱;乳腺癌;卵巢癌 肝癌;恶性黑色素瘤 膀胱癌

经C色素P-450氧 化生成醛磷酰胺 烷化
破坏DNA结构

破坏DNA结构

慢性粒细胞白血病 慢粒急性变无效 脑瘤;骨髓瘤; 恶性淋巴瘤

破坏DNA结构

2. 破坏DNA的铂类配合物
药物
顺铂 DDP 作用 时期 非特 异性

作用机制
与DNA 交叉联结

临床应用
广谱:头颈部磷癌;卵巢癌 非精原细胞性睾丸肿瘤; 膀胱癌;前列腺癌; 淋巴肉瘤; 肺癌等。 小细胞肺癌;头颈部肿瘤; 卵巢癌,睾丸癌等。

卡铂 DCP

非特 异性

与DNA 交叉联结

3. 破坏DNA的抗生素类 药物
丝裂霉素

作用 时期
非特 异性

作用机制
断裂DNA单链, 抑制其复制

临床应用
广谱;胃癌;肺癌; 乳腺癌;慢粒; 恶性淋巴瘤等。

MMC

博莱霉素

BLM

非特 异性

与Cu2+或Fe2+络合, 促进氧自由基生成 断裂DNA单链

磷状上皮细胞癌(头 、颈、口腔、食管、 阴茎、外阴、宫颈)

4. 拓朴异构酶(I或II)抑制药

药物
喜树碱 (CTP)

作用 时期
非特 异性 (S期)

作用机制
干扰DNA拓 扑异构酶Ⅰ

临床应用
胃癌;绒癌;急慢粒 恶性葡萄胎; 恶性淋巴瘤;膀胱癌

鬼臼毒素类 依托泊苷

S;G2期

干扰DNA拓 扑异构酶II

肺癌;睾丸癌; 恶性淋巴瘤等。

三、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物

药物

作用 时期
非特 异性 (G1期)

作用机制
嵌入DNA(G-C) 碱基对之间, 阻碍RNA多聚酶 的功能, 抑制RNA的合成
嵌入DNA碱基对 之间,阻碍RNA 转录,抑制RNA 的合成

临床应用
绒癌;恶性葡萄胎; 霍杰金病; 恶性淋巴瘤;

放线菌素 DACT

多柔比星 ADM

非特 异性 (S期)

急慢粒;恶性淋巴瘤 ;乳腺癌;卵巢癌; 小细胞肺癌;胃癌

四、干扰蛋白质合成与功能的药物
药物
长春碱类 (VLB) 紫杉醇 paclitaxel

作用 时期 M期 M期 S期 G2期

作用机制
干扰纺锤丝微管蛋白 的合成,影响微管装 配和纺锤丝的形成

临床应用
VLB:急性白血病 恶性淋巴瘤、绒癌 VCR:儿童急淋。 卵巢癌; 乳腺癌有特效。

与微管蛋白结合, 影响纺锤丝的形成 干扰核蛋白体功能
水解血清中的门冬酰 胺,缺乏门冬酰胺供 应,抑制癌细胞生长

三尖杉 酯碱
门冬酰 胺酶

急性粒细胞白血病 急单核细胞白血病
急性粒细胞白血病

调节体内激素平衡的药物
药物
雌激素

作用 时期

作用机制
1.负反馈抑制下丘脑垂体-皮质释放雄激素 2.直接对抗雄激素 抑制垂体前叶分泌促 卵泡激素减少雌激素 分泌,对抗雌激素

临床应用
前列腺癌; 绝经期乳腺癌 晚期乳癌或 乳癌骨转移 乳腺癌;卵巢癌 急慢淋;霍杰金病 恶性淋巴瘤; 非霍杰金淋巴瘤

雄激素 他莫昔芬 肾上腺皮 质激素

雌激素竞争 性拮抗剂
抑制淋巴组织, 使淋巴细胞溶解

? ? ? ?

有机磷中毒_______和_______ 苯二氮卓类中毒_______ 硫酸镁注射过量_______ 氯丙嗪引起的迟发性运动障碍_______; 帕金森、静坐不能、急性肌张力障碍_______; 氯丙嗪急性中毒,升压药_______
碳酸锂中毒_______ 吗啡急性中毒_______ 强心苷导致的心律失常_______ 铁剂过量_______ 肝素_______;香豆素类_______

? ? ? ? ?

影响免疫功能的药物
? 免疫系统的主要生理功能是识别、破坏和 清除异物,以维持机体的内环境稳定。 ? 当免疫功能异常时,可出现免疫病理反应, 包括变态反应(过敏反应)、自身免疫性 疾病、免疫缺陷病和免疫增殖病等。

? 免疫应答反应分: ? ①感应期 是巨噬细胞和免疫活性细胞处

理和识别抗原阶段;
? ②增殖分化期 是免疫活性细胞被抗原激

活后分化增殖并产生免疫活性物质的阶段;
? ③效应期 致敏淋巴细胞或抗体与相应靶

细胞或抗原接触,可产生细胞免疫或体液
免疫效应。

影响免疫功能的药物: 1、免疫抑制药 (immunosuppressive drugs) 2、免疫增强

(immunopotentiating drugs)

一、免疫抑制药
? 共同特点:①缺乏选择性和特异性,对正
常和异常免疫反应均有抑制作用;②对初 次免疫应答反应的抑制作用较强,对再次 则弱;③药物作用与给药时间、抗原刺激 时间间隔和先后顺序密切相关; ④多数有 非特异性抗炎作用。

免疫抑制药的临床适应证及评价
1.器官移植: 防止排斥反应,有良好的治疗效果 2.自身免疫性疾病: 只能缓解症状,不能根治

免疫抑制药的共同不良反应
?感染 ?致癌 ?致畸及不育

? 主要药物:

环孢素,他克莫司,肾上腺皮质激素类,
抗代谢药(硫唑嘌呤、氨甲蝶呤、6-巯

嘌呤),烷化剂(环磷酰胺),抗淋巴
细胞球蛋白,霉酚酸酯,莱氟米特。

二、免疫增强药
特点: 增强机体特异性免疫功能。 主要用途 1.免疫缺陷病 2.慢性感染性疾病 3.肿瘤的辅助治疗药。

主要药物: 免疫佐剂,干扰素,依他西脱, 胸腺素,转移因子,左旋咪唑, 白细胞介素-2,异丙肌苷等。


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