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2013浙大远程专升本 药物化学 完整版

2013浙大远程专升本 药物化学 完整版


浙江大学远程教育学院 《药物化学》课程作业(必做)
姓名: 年级: 学 号: 学习中心: —————————————————————————————

绪论、化学结构与药理活性、化学结构与药物代谢
一、名词解释: 1、药物化学:是设计、合成新的活性化合物,研究构效关系,解析药物的作用机理,创制 并研究用于预防、诊断和治疗疾病药物的一门学科,是一门建立在多种化学学科和医学、生物 学科基础上的一门综合性学科。 2、先导化合物:通过各种途径或方法得到的具有特定药理活性,明确的化学结构并可望治 疗某些疾病的新化合物。 3、脂水分配系数:即分配系数,是药物在生物相中的物质的量浓度与水相中物质量浓度之 比,取决于药物的化学结构。 4、受体:使体内的复杂的具有三维空间结构的生物大分子,可以识别活性物质,生成复合 物产生生物效应。 5、 生物电子等排体: 是指一组化合物具有相似的原子、 基团或片断的价电子的数目和排布, 可产生相似或相反的生物活性。 6、药效团:某种特征化的三维结构要素的组合,具有高度结构特异性。 7、亲和力:是指药物与受体识别生成药物受体复合物的能力。 8、药物代谢:又称药物生物转化,是指在酶的作用下,将药物转变成极性分子,再通过人 体的正常系统排出体外。 9、第Ⅰ相生物转化:是指药物代谢中的官能团反应,包括药物分子的氧化、还原、水解和 羟化等。 10、第Ⅱ相生物转化:又称轭合反应,指药物经第Ⅰ相生物转化产生极性基团与体内的内 源性成分如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸,经共价键结合,生成极性大、易溶于水和易排除体外 的轭合物。 11、前药:是指生物活性的原药与某种化学基团、片断或分子经共价键形成暂时的键合后 的新化学实体,本身无活性,到达体内经代谢,裂解掉暂时的运转基团,生成原药,发挥生物 活性。 12、疏水常数:是表达取代基疏水性的一个参数,常用∏表示,其含义是取代后分子的分 配系数的贡献,即等于该分子的分配系数与取代前分配系数之差,∏值大于零,表示取代基具 有疏水性,∏值小于零,表示取代基具有亲水性。 13、内在活性:是表明药物受体复合物引起相应的生物效应的能力,激动剂显示较强的内 在活性,拮抗剂则没有内在活性。

14、结构特异性药物:是指该类药物产生某种药效与药物的化学结构密切相关,机理上作 用于特定受体,往往有一个共同的基本结构,化学结构稍加改变,引起生物效应的显著变化。 15、结构非特异性药物:是指该类药物产生某种药效并不是由于药物与特定受体的相互作 用,化学结构差异明显,生物效应与剂量关系比较显著。 16、QSAR:即定量构效关系,是运用数学模式来阐述药物的化学结构、理化性质与生物 活性三者之间的定量关系,为新药设计提供依据。 二、选择题: 1、以下哪个反应不属于Ⅰ相生物转化 D

2、下列反应中,属于Ⅱ相生物代谢的是 A.

D

B. C. D. RNO2 RNH2

三、简答题 1、 以下是雌性激素人工合成代用品己烯雌酚的化学结构, 试写出其顺反异构体的化学结构并且 说明哪个有活性。

HO

OH

答:己烯雌酚的顺反异构体可以表述为:
OH

反式:

HO

OH

OH

顺式: 根据构效关系可知, 己烯雌酚反式有效而顺式无效, 原因是反式异构体的构型类似于雌二醇, 能够作用于雌二醇的受体,而顺式则与雌二醇完全不类似。 2、试述前药设计的原理和目的。 答:前药是指生物活性的原药与某种化学基团、片断或分子经共价键形成暂时的键合后的新化 学实体,本身无活性,到达体内经代谢,裂解掉暂时的运转基团,生成原药,发挥生物活性。 设计合成前腰的目的是为了克服原药的药学和(或)药代动力学的缺点,例如水溶解性低,脂 溶性不适宜,化学稳定性差,穿越血脑屏障能力高或低,难以忍受的气味、味道、刺激性或疼 痛等。1、前药增加脂溶性以提高吸收性能;2、部位选择性或特异性;3、增加药物的化学稳定 性;4、消除不适宜的制剂性质;5、延长作用时间。

3、什么是先导化合物,获得的途径有哪些。 答:先导化合物是通过各种途径或方法得到的具有特定药理活性,明确的化学结构并可望治疗 某些疾病的新化合物。 获得的途径有:1、随机筛选与意外发现;2、天然产物中获得;3、以生物化学为基础发现;4、 由药物的副作用发现;5、基于生物转化发现;6、由药物合成的中间体发现。

镇静催眠药
一、写出下列药物的化学结构或名称、结构类型及其临床用途 1、苯巴比妥
O NH O C 2H 5 O NH

丙二酰脲类

镇静催眠药

2、地西泮
CH3 O N

Cl

N

苯二氮卓类 3、氯丙嗪
S

抗焦虑药

N

Cl CH3 CH3

C H 2C H 2C H 2N

吩噻嗪类

抗精神病药物

4、苯妥英钠

O

HN

N ONa

乙内酰脲类

抗癫痫大发作

5

S

N
N

Cl
N C H2C H2O H

奋乃静 6
S

抗精神病作用

Cl CH 3 C H 2C H 2C H 2N CH3

泰儿登

治疗抑郁症

7
H N O OH Cl N

奥沙西泮 8

抗焦虑药物

N CONH2

卡马西平

抗癫痫大发作

二、写出下列药物的结构通式 1、巴比妥类镇静催眠药

O R1

R3 N X

R2 O

NH

2、苯二氮卓类抗焦虑药
R O N

N

3、吩噻嗪类抗精神病药物
S

N

X

N

三、名词解释 1、镇静催眠药:属于中枢神经系统抑制剂,能缓解机体的紧张、焦虑、烦躁、失眠等精神 过度兴奋状态,从而进入平静和安宁,帮助机体进入类似正常的睡眠状态。 2、精神障碍治疗药:是指能有效改善精神分裂症、焦虑、抑郁、狂躁等临床疾病的药物。 3、抗癫痫药:癫痫是由于脑部神经元过度放电引发的一种疾病,抗癫痫药物在一定剂量下 对各种类型的癫痫有效,且起效快,持续时间长,不产生镇静或其他明显影响中枢神经系统的 副作用 四、简答题 1、试写出巴比妥类药物的构效关系和理化性质。 答:(一)巴比妥类药物的构效关系: 1、巴比妥酸 C5 位上的两个活跃氢均被取代时,才具有沉着催眠作用。果 5,5-单取代物不容 易解离,其脂溶性较年夜,易透过血脑樊篱,进进中枢神经系统阐扬疗效。 2、C5 位两个与代基可所以烷烃基,不饱战烃基,卤代烃基或芳烃基等,但两个取代基碳原子 总数须在 4~8 之间,才有杰出的平静催眠作用,跨越 8 个时,可招致惊厥。 3、庖代基为烯烃、环烯烃时,在体内易被氧化粉碎,多为作用时间短的催眠药。代替基如为较 易氧化的烷烃或芳烃时,则多为作用时间少的催眠药。

4、酰亚胺氮本子上两个氢皆被庖代时,天生物均无催眠感化,仅一个氢被甲基代替,则可增长 脂溶性,下降酸性,起效快,作用工夫短。 5、用硫替代 C2 位羰基中的氧,脂溶性增添,进进中枢神经体系的速率加速,起效快,但易代 开,感化时候短。如硫喷妥钠临床多做为静脉麻醒药。 (二)巴比妥类药物的理化性质:巴比妥类药物通常是红色结晶或结晶性粉终,正在氛围中较 不变。没有溶于火,易溶于乙醇及有机溶剂中。 1、弱酸性:巴比妥类药物为丙两酰脲的衍死物,可发作酮式布局取烯醇式的互变同构,构成烯 醇型,.显现强酸性。 2、水解性:巴比妥类药物具有酰亚胺构造,易产生水解开环回响反映,以是其钠盐打针剂要配 成粉针剂。 3、成盐反响:巴比妥类药物的水溶性钠盐可与某些重金属离子构成难溶性盐类,可用于辨别巴 比妥类药物。

2、写出巴比妥类药物的一般合成法。
O H O C 2H 5 R 1X C 2H 5O N a R1 O O C 2H 5 R 2X C 2H 5O N a

H O

O C 2H 5

H O

O C 2H 5

O R1 O C 2H 5 H 2N

O C NH2 R1

O NH O

R2 O

O C 2H 5

C 2H 5O N a

R2 O

NH

3、用已有的 SAR 知识解释为什么以下两个巴比妥类药物的镇静催眠活性(B)大于(A)。
O H NH O H O (A ) NH C 2H 5 O ( B) NH O NH O

答:化合物 A、B 均属丙二酰脲类化合物,A 为巴比妥酸,B 为苯巴比妥,镇静催眠活性 B 大 于 A,这是因为,在巴比妥类药物构效关系中,5 位必须是非氢双取代,化合物 A 由于 5 位未

取代,因此酸性较强,在生理的 PH 条件下分子态药物较少,离子态药物较多,不利于吸收, 即使吸收以后也不易透过血脑屏障,因此 A 实际上无镇静催眠活性。

4、试比较以下化合物(A)和(B)的生物活性大小,并简述理由。
S S

N

Cl CH 3 CH 3

N CH 2 CHN CH 3 (B)

CH 3 CH 3

CH 2 CH 2 CH 2 N (A)

答:化合物 A、B 均属吩噻嗪类药物,A 为氯丙嗪,B 为异丙嗪,A 为抗精神病活性,B 抗精 神病活性很弱,主要表现为抗组胺活性,这是因为,吩噻嗪类药物的构效关系告诉我们,10 位 氮原子与尾端叔胺的距离为 3 个碳原子时,显示较强的镇静作用,3 个碳原子的距离既不能延 长也不能缩短,B 分子结构中,10 位氮原子与尾端叔胺的距离只有 2 个碳原子,因此镇静作用 较弱。另外,2 位的氯原子可以增强 A 的抗精神病活性。

阿片样镇痛药
一、写出下列药物的化学结构或名称、结构类型及其临床用途 1 盐酸哌替啶
C 6H 5 H 3C N C O O C 2H 5 HCl

哌啶类

中枢镇痛作用

2 芬太尼
C O C H 2C H 3 C H 2C H 2 N N C 6H 5

哌啶类 3 美沙酮

中枢镇痛作用

C O C 2H 5 C CH2 CH N CH3 CH3 CH3

氨基酮类

中枢镇痛作用

4
N H CH3

HO

O

OH

吗啡

生物碱类

中枢镇痛作用

5
CH3 N

C H 3O

O

OH

可待因

生物碱类

中枢镇咳作用

6

H

N CH2

HO

HO

O

O

纳洛酮

吗啡烃类

吗啡中毒解救

7
N

OH

镇痛新

苯吗喃类

非麻醉性中枢镇痛药物

二、写出下列药物的结构通式
N

1 合成镇痛药 三、名词解释 1. 阿片样镇痛药 是指以吗啡为代表的作用于中枢阿片受体, 具有减轻锐痛和剧痛的作用 的一类药物,有一定的成瘾性。 2.阿片受体 即阿片样物质受体,是指能与吗啡等阿片样物质结合产生强镇痛效果的生 物大分子,存在于脑部、脊髓组织、外周神经系统等,分为 μ 、κ 、δ 三种。 四、简答题 1、试写出合成镇痛药的结构类型并各举出一例药物名称。 答: 1、吗啡喃类:酒石酸那洛啡尔 2、苯吗喃类:喷他佐辛 3、哌啶类:盐酸哌替啶 4、氨基酮类:盐酸美沙酮 5、环己烷衍生物:盐酸曲马多 6、氨基四氢奈类:地佐幸

2、(1)完成反应式,写出最后产物的名称和主要用途
C H 3N H 2 O S O C l2 C H 3N C H 2C H 2C l C H 2C H 2C l

H C H

CN C 6H 5

,N a N H 2 H 2S O 4 H 2O

C 2H 5O H

C 6H 5 H 3C N C O O C 2H 5

HCl

答:
C H 3N H 2 O (C H 3 N C H 2C H 2O H C H 2C H 2O H ) S O C l2 C H 3N C H 2C H 2C l C H 2C H 2C l

H C H

CN C 6H 5

,N a N H 2 (H 3 C N

C 6H 5 ) CN C 6H 5

H 2S O 4 H 2O

C 6H 5 (H 3 C N ) COOH C 6H 5

C 2H 5O H

H 3C

N C O O C 2H 5

HCl (H 3 C N

H C l) C O O C 2H 5

最后产物:盐酸哌替啶,为中枢镇痛药物,合成镇痛药物。 (2)写出该药物的化学名全称,并简要说明该药物水解倾向较小的原因是什么? 答:该药物的化学名全称是:1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐 该药物结构中虽有酯的结构,但由于苯环的空间位阻的影响,使甲酸乙酯的结构比较稳定, 不易水解。 3、试写出吗啡的性质(至少三项) 答 1、酸碱两性 2、易被氧化成伪吗啡(双吗啡)和 N-氧化吗啡 3、酸性条件下稳定,PH 3-5 4、酸性条件下加热,生成阿扑吗啡 5、与对氨基苯磺酸的重氮盐偶合呈黄色 6、亚硝化氧化后与氨水呈黄棕色 7、Marquis 反应(甲醛硫酸)呈紫红色

非甾体抗炎药
一、写出下列药物的化学结构或名称、结构类型及其临床用途 1 阿司匹林
COOH

OCOCH3

水杨酸类

解热镇痛抗炎作用

2 扑热息痛
HO O NH CH3

苯胺类

解热镇痛

3 贝诺酯
OCOCH3

COO

NHCOCH3

水杨酸类 4 布洛芬
CH3 CHCH2 CH3 CH3 CHCOOH

解热镇痛抗炎作用

芳基丙酸类

抗炎镇痛作用

5

萘普生
CH3 CHCOOH

C H 3O

芳基丙酸类

抗炎镇痛作用

6

吲哚美辛

C H 3O

C H 2C O O H

N C O

CH3

Cl

吲哚乙酸类

抗炎镇痛作用

7
H 3C N N N O CH3 CH3

C H 2S O 3N a

安乃近

吡唑酮类

解热镇痛抗炎

8
COONa NH Cl Cl

双氯芬酸钠 二、写出下列药物的结构通式 1 芳基烷酸类非甾体抗炎药
H Ar C COOH

芳基与杂环芳基乙酸类

CH3 X

2 水杨酸类抗炎药
O OH O R O CH3

三、名词解释: 1. 解热镇痛药:指兼具解热和镇痛作用的一类药物,解热主要可以使发热病人的体温恢复 到正常水平,镇痛主要指可以缓解如头痛关节痛等的轻、中度疼痛,大多还有一定的抗炎活性。 2.非甾体抗炎药:指化学结构区别于甾类激素的一类具有抗炎、解热和镇痛作用的药物, 对类风湿性关节炎、风湿热等有显著疗效的药物,具有抗炎镇痛等作用。 四、选择题:
OH O N H CH3 O N

N S

1、具有 A.萘普生 C.吡罗昔康

O

结构的药物是 B.布洛芬 D.美洛昔康

C

2、下列哪个药物代表布洛芬

A

23、 3、 阿司匹林生产中产生的醋酸苯酯、 水杨酸苯酯和乙酰水杨酸苯酯可通过检查在哪个溶液 中的澄清度控制限量 C A.NaOH 溶液 B.HCl 溶液 C.Na2CO3 溶液 D.NaHCO3 溶液 五、简答题 1、写出以水杨酸为原料合成阿司匹林的反应式,并写出其主要杂质、来源和检查方法。 答:(1)杂质来源:水杨酸有可能没有反应完全,乙酰水杨酸也有可能水解成水杨酸

(2).水杨酸由于温度太高脱羧,产生一系列的酯

(3).乙酰水杨酸跟醋酐生产乙酰水杨酸酐

主要杂质:水杨酸、乙酰水杨酸苯酯、醋酸苯酯、水杨酸苯酯、乙酰水杨酸酐 检查方法:水杨酸——三氯化铁试剂氧化变色;乙酰水杨酸苯酯、醋酸苯酯、水杨酸苯酯—— 加碳酸钠有不溶物,就说明有酯类杂质;乙酰水杨酸酐——引起机体过敏反应。

2、如何用化学方法区别对乙酰氨基酚、乙酰水杨酸、布洛芬。 答:(1)碳酸氢钠饱和水溶液,能溶解的是乙酰水杨酸和布洛芬,不能溶解的是对乙酰氨基 酚; (2)三氯化铁试剂,能呈色的是对乙酰氨基酚;

(3)水解:水解产物,用三氯化铁试剂,水解前、水解后均呈色的是对乙酰氨基酚,水解 前不呈色,水解后呈色的是乙酰水杨酸,水解前水解后均不呈色的是布洛芬;

3、非甾体抗炎药可分成哪几类?每类各举出一具体药物。 答:3,5-吡唑烷二酮类:保泰松;芳基乙酸类:布洛芬;N-芳基邻氨基苯甲酸类:甲芬那酸; 1,2-苯并顺之者噻嗪类:吡罗昔康;COX-2 选择性抑制剂:塞来昔布。 4、写出布洛芬和萘普生的化学结构式并且说明,为何前者可以消旋体用药,而后者为 S(+) 异构体用药?
CH3
CH3 CHCH2 CH3 CH3 CHCOOH

CHCOOH

C H 3O

均属于芳基烷酸类非甾体抗炎药物,分子结构中均有一个手性碳原子,故有 S(+) 和 R(-)光学 异构体,根据药物体内代谢研究,真正起效的是 S(+)异构体,布洛芬服用以后经体内代谢,其 R(-)光学异构体能够自动转化为 S(+)异构体,因此可以以消旋体用药,而萘普生体内无这种转 化,故萘普生需要单一的 S(+)异构体用药。

抗过敏和抗溃疡药
一、写出下列药物的化学结构或名称、结构类型及其临床用途 1、氯苯那敏

Cl CH3 C H C H 2C H 2N CH3

N

丙胺类

H1 受体拮抗剂 抗过敏

2、西咪替丁

NCN N N H S CH3 NHCNHCH3

咪唑类

H2 受体拮抗剂 抗溃疡

3、
CH3 C H O C H 2C H 2N CH3

苯海拉明 氨基醚类 H1 受体拮抗剂 抗过敏 4、

N CH3

赛庚啶

三环类

H1 受体拮抗剂 抗过敏

5、
CH3 CH3 NCH2 S O NH NHCH3 CHNO2

雷尼替丁 呋喃类 6、

H2 受体拮抗剂 抗溃疡

N S O 2N H 2 N H 2N HN CNH S S NH2

法莫替丁 噻唑类 7、

H2 受体拮抗剂抗溃疡

O N C H 2S N H 3C OCH3 CH3

H N

OCH3

奥美拉唑 苯并咪唑类 8、
Cl

质子泵抑制剂抗溃疡

CH

N

N

C H2C H2O C H2C O O H

西替利嗪 9、

哌嗪类

H1 受体拮抗剂 抗过敏

N NH N N C H 2C H 2 OCH3

F

阿司咪唑

哌啶类

H1 受体拮抗剂 抗过敏

二、写出下列药物的结构通式 1 H1 受体拮抗剂
A r1 X A r2 ( C H2) n N C H3 C H3

A r1 X A r2C H 2 ( C H2) n N

R1 R2

三、名词解释: 1、H1 受体拮抗剂 :是指一类能与组胺竞争 H1 受体,产生抗过敏生物活性的化合物,如 氯苯那敏。 2、质子泵抑制剂:是指能作用于胃酸分泌的第三步,抑制质子泵(H-K-ATP 酶)活性的

化合物,从而治疗各种类型的消化道溃疡。 四、简答题 1、试写出常见 H1 受体拮抗剂的结构类型并各举出一个药物例子。 (1)乙二胺类:曲吡那敏 (2)氨基醚类:苯海那明? (3)哌嗪类:西替利嗪盐酸盐? (4)丙胺类:马来酸氯苯那敏(扑尔敏) (5)三环类:酮替芬 (6)哌啶类:阿司米唑(息期明)

2、根据下列合成路线回答问题: (1)请写出化合物 4、6 的正确结构 (2)请说出从化合物 3→4 被称作什么反应 (3)请说出目标产物 6 的药物名称,并说明其主要用途

N H2

H Cl

CH3 N

C l2 N

C H 2C l N

CH2

NH2

1

2

3

Cl
1 2

N aN O 2 H C l
( )

B rC H 2 C H( O E t ) 2

C H C H 2 C H ( O E t) 2

C u 2 C l2

4

N a NH 2 N

5

H CO O H (
DMF

)

6

(1)答:化合物 4:
CH2 N Cl

化合物 6:
Cl

C H C H 2C H 2N

CH3 CH3

N

(2)答:sandmeyer 反应

(3)答:氯苯那敏,抗过敏 H1 受体拮抗剂

3、试比较以下化合物(A)和(B)的生物活性大小,并简述理由。

H

O H H N CH3 (A ) CH3 CH3 H H H H

O H H N CH3 (B )

答:化合物 A 是苯海拉明,具有抗过敏作用,B 是苯海拉明的芴状衍生物,没有抗过敏作用。 这是因为 H1 受体拮抗剂的构效关系指出,芳环部分,2 个苯环不在同一个平面上,是产生抗过 敏活性的前提。B 由于为芴状结构,2 个苯环处于同一个平面上,因此无抗过敏作用。

抗菌药和抗真菌药
一、写出下列药物的化学结构或名称、结构类型及其临床用途 1 磺胺甲恶唑
H 2N S O 2N H N O CH3

磺胺类

抗菌作用

2 甲氧苄啶
H 3C O N NH2 N H 2N

H 3C O

H 3C O

嘧啶类

磺胺类药物抗菌增效剂

3 诺氟沙星

O F COOH N H N N C 2H 5

喹啉羧酸类

抗菌药

4 异烟肼
CONHNH2 N

吡啶类
C H 2O H

抗结核病药物

5 盐酸乙胺丁醇
C H 2O H 2 HCl C H 3C H 2C H N H C H 2C H 2N H C H C H 2C H 3

合成类 抗结核病药物

6 咪康唑
N N CH2 C H O Cl

Cl

Cl

咪唑类
N CH2 F N N

抗真菌药

7 氟康唑
OH N N N CH2 C

F

三氮唑类 抗真菌药
N

8
H 2N S O 2N H N

磺胺嘧啶 磺胺类 抗菌药

9

O F COOH

N N H

N

环丙沙星
O F COOH

喹啉羧酸类

抗菌药

10

N N CH3 O

N H CH3

左氟沙星

喹啉羧酸类 抗菌药

二、写出下列药物的结构通式 1 磺胺类抗菌药
R 2N H S O 2N H R1

2 喹诺酮类抗菌药
O COOH N R

三、名词解释: 1. 抗菌药:是一类抑制或杀灭病原微生物的药物,如磺胺类药物、喹诺酮类药物。 2 抗结核药:是指对结核杆菌有抑制或杀灭作用,用于治疗各种类型结核病的化合物, 分抗生素类与合成类,如异烟肼。

四、简答题
1、试写出喹诺酮类抗菌药物的主要构效关系。 答:构效关系:1、1 位取代基:最合适的长度为 0.42nm,相当于一个乙基的长度,也可以是 乙基体积相似的电子等排体如乙烯基、氟乙基等,若为环丙基(也可以是环丁基环戊基等)取 代,活性大于乙基取代。 2、2 位不适合任何取代基,否则活性消失或减弱。可能是空间位阻 的关系。3、3 位的羧基和 4 位的酮是产生药效必须的,被其他基团取代时活性消失。认为这是 与细菌 DNA 回旋酶和拓扑异构酶结合必须的。 4、5 位以氨基取代时活性最好,活性约增强 2-16 倍,如斯帕沙星。5、6 位 F 的引入可以增强药物对细菌细胞壁的穿透力(与 DNA 回旋酶 的结合力增加 2~17 倍,穿透力增加 1~70 倍),大概的顺序是 F>Cl >CN >NH2> H。 6、7 位引入取代基有利于增强抗菌活性,以哌嗪基取代作用最好。 7、8 位取代基与化合物的光毒

性有关,若引入取代基,如甲基、甲氧基、乙基可以降低光毒性,以 F 引入最好,如斯帕沙星。 2、写出 SMZ 和 TMP 的化学结构并说明二者合用可以增加抗菌效力的机理。 答:SMZ 是磺胺甲基异恶唑,属磺胺类抗菌药物,TMP 是甲氧苄啶,属于磺胺类药物的抗菌 增效剂,它们联合使用后,抗菌作用显著增强。从作用机理上看,磺胺类药物,由于化学结构 与 PABA 十分相似,PABA 是细菌体内四氢叶酸合成必须的原料,因此磺胺类药物与 PABA 竞 争二氢叶酸合成酶,使二氢叶酸合成酶失活,使细菌合成二氢叶酸过程受阻,必然使四氢叶酸 来源受阻。而 TMP 可以抑制下一步代谢时的关键酶二氢叶酸还原酶的活性,使细菌体内二氢 叶酸转化为四氢叶酸的过程受阻,因此两者合用,使细菌体内叶酸合成受到双重阻断,所以抗 菌活性大大加强,而它们本身对人体的危害不大。 3、 试比较以下化合物(A)和(B)的生物活性大小,并简述理由。
NH2 F O COOH O COOH

N HN F

N HN

N

N

(A )

(B )

答:化合物(A)和(B)都属于喹诺酮类,具有喹啉羧酸的化学结构。其区别在于化合物(A) 比化合物(B)在 5 位多氨基取代基、6 位多 F 取代、8 位多 F 取代,根据喹啉羧酸药物构效关 系,5 位以氨基取代时活性最好,活性约增强 2-16 倍,6 位 F 的引入可以增强药物对细菌细胞 壁的穿透力(与细菌 DNA 回旋酶的结合力增加 2~17 倍,穿透力增加 1~70 倍),能增强药 物抗菌活性,8 位取代基与化合物的光毒性有关,若引入取代基,如甲基、甲氧基、乙基可以 降低光毒性,以 F 引入最好。由此可见,化合物(A)在抗菌作用、光稳定性等方面均优于化 合物(B)。

抗肿瘤药
一、写出下列药物的化学结构或名称、结构类型及其临床用途 1 氮甲
C lC H 2 C H 2 C lC H 2 C H 2 N C H 2C H C O O H NHCHO

氮芥类

抗肿瘤药物

2 环磷酰胺

O NH (C lC H 2 C H 2 ) 2 N P O

杂环氮芥类

抗肿瘤药物

3 氟脲嘧啶
O H N O N H F

嘧啶类

抗代谢物抗肿瘤

4 顺铂
NH3 Pt NH3 Cl Cl

金属络合物类

抗肿瘤药物

5
C lC H 2 C H 2 N C O N H C H 2 C H 2 C l NO

卡莫司汀

亚硝基脲类

抗肿瘤

6
S N P N N

噻替哌 7
NH2 N N H 2N N N CH3

乙烯亚胺类

抗肿瘤

C H 2N

C O N H C H C H 2C H 2C O O H COOH

甲氨喋呤 8

叶酸类 抗代谢物抗肿瘤

SH N N N N H

6-巯基嘌呤(巯嘌呤)

嘌呤类

抗代谢物抗肿瘤

二、写出下列药物的结构通式 1 氮芥类生物烷化剂
C H 2C H 2C l R N C H 2C H 2C l

2 亚硝基脲类抗肿瘤药物
O Cl N NO N H R

三、名词解释: 1. 生物烷化剂:又称烷化剂,指一类具有或潜在具有形成缺电子活泼中间体的能力(如乙 撑亚胺正离子或碳正离子中间体)的化合物,它们有很强的亲电性,极易和生物大分子(主要 是 DNA,RNA 或重要的酶)中的富电子基团如磷酸基、氨基、羟基、巯基等发生亲电反应, 形成共价键使其丧失活性或 DNA 断裂。 2.抗肿瘤药:是指用于有效治疗恶性肿瘤的药物,如烷化剂、抗代谢物等。 3. 抗代谢物:这是一类干扰细胞正常代谢过程的药物,一般是干扰 DNA 合成中所需的叶 酸、嘌呤、嘧啶以及嘧啶核苷途径,导致细胞死亡。运用电子等排体原理,抗代谢物的化学结 构与正常代谢物很相似,将蒙骗基团引入结构中,使与体内正常代谢物发生竞争性拮抗,与代 谢必须的酶结合,使酶失活,因此抗代谢物也是酶抑制剂。 四、选择题: 1、治疗膀胱癌的首选药物是 C

2、具有以下结构的药物属于 A

O Cl N NO N H R

A.氮芥类生物烷化剂 C.干扰 DNA 合成的药物

B.亚硝基脲类抗肿瘤药物 D.抗有丝分裂的药物

五、简答题 1. 试述抗肿瘤药物的分类和烷化剂的结构类型,每类各列举一具体药物。 抗肿瘤药物的分类:烷化剂、抗代谢物、天然抗肿瘤药物、金属络合物。例如:环磷酰胺,氟 脲嘧啶、阿霉素、顺铂 烷化剂结构类型是:氮芥类,乙烯亚胺类、磺酸酯与多元醇衍生物、亚硝基脲类、三氮烯咪唑 类、肼类。例如:环磷酰胺,噻替哌、白消安、卡莫司汀 2、试述环磷酰胺的作用机理。
O (C lC H 2 C H 2 ) 2 N P O NH

OH O (C lC H 2 C H 2 ) 2 N P O NH

O O (C lC H 2 C H 2 ) 2 N P

NH2 O

CHO

O (C lC H 2 C H 2 ) 2 N P

NH O

O O (C lC H 2 C H 2 ) 2 N P O C H 2= C H C H O NH2 COOH (C lC H 2 C H 2 ) 2 N P

NH2 OH

环磷酰胺是前药,体外几乎无抗肿瘤作用,进入体内后经肝脏活化后起效,首先在肝脏经酶转 化生成 4-羟基环磷酰胺,通过互变异构与醛式环磷酰胺平衡存在,二者在正常组织都可以经 酶促反应生成无毒的代谢物 4-酮基环磷酰胺及羧基环磷酰胺,对正常组织无影响,而肿瘤组 织中缺乏正常组织所具有的酶,不能进行上述转化,代谢物醛式环磷酰胺性质不稳定,经消除 反应产生丙稀醛、磷酰胺氮芥,均为强烷化剂,产生极强的抗肿瘤作用。

抗生素
一、写出下列药物的化学结构或名称、结构类型及其临床用途

1.苄青霉素
O NH S H O H N COOH

CH3 CH3

β -内酰胺类 抗生素

2 氨苄西林

CHCONH NH2 O N

S

CH3 CH3 COOH

β -内酰胺类 抗生素

3 头孢氨苄

CHCONH NH2 N O

S

CH3 COOH

β -内酰胺类(头孢菌素类) 抗生素

4 氯霉素
H O 2N C N H C O C H C l2 C C H 2O H

OH H

1,3 丙二醇类或氯霉素类 抗生素

5
CH3 CH3 O CH3 O N COOH

CONH N

S

苯唑西林

β -内酰胺类

耐酶抗生素

6
CH3 CH3 N O COOH

HO

CH NH2

CONH

S

阿莫西林 7
O S N O

β -内酰胺类 抗生素

O CH3 CH3 COOH

青霉烷砜酸

青霉烷酸类

β -内酰胺类抗生素抗菌增效剂

8
H 3C OH N ( CH 3) 2 OH
OH

C O N H2 OH O OH O

四环素

四环素类 抗生素

二、写出下列药物的结构通式 1.青霉素类
RCONH S H O
H

CH3 CH3

N COOH H

2.头孢菌素类
RCONH H
H

S O N

C H 2A COOH

三、名词解释:

1. β-内酰胺类酶抑制剂:β -内酰胺酶是耐药菌株对β -内酰胺类抗生素产生耐药的主要原 因,β -内酰胺酶抑制剂是指一类对β -内酰胺酶具有很强抑制作用的化合物,因而与β -内酰胺 类抗生素合用可以增加后者的疗效,如克拉维酸、舒巴坦等。 2.抗生素:是指某些微生物在代谢过程中产生的次级代谢产物,或用化学方法合成的相同 结构的化合物,这些物质只要极低的浓度就可以抑制或杀灭其他病原微生物或者肿瘤细胞。 四、简答题 1.试写出抗生素的类型并各举出一个药物的例子。 答题要点:抗生素是指某些微生物在代谢过程中产生的次级代谢产物,或用化学方法合成的相 同结构的化合物,这些物质只要极低的浓度就可以抑制或杀灭其他病原微生物或者肿瘤细胞。 类型有:β 内酰胺(如苄青霉素),四环素类(如土霉素),氨基糖苷类(如链霉素),大环 内酯类(如红霉素),氯霉素类(氯霉素),其他类(如环孢素) 2.试述半合成青霉素的结构特点和临床用途 答题要点:青霉素是临床常用的抗生素,具有 β 内酰胺结构的药物,苄青霉素是抗革兰氏阳性 菌感染的首选药物,但对酸碱、酶等均不稳定,所以进行必要的结构改造。 (1)、通过在 6 位酰胺侧链的 α 碳原子上引入吸电子取代基,如青霉素 V 结构中的氧原子, 由于氧原子的电负性强,吸电子诱导效应影响到侧链羰基的极化度,阻碍了酸性条件下的分解 反应,因此获得耐酸的青霉素类; (2) 通过在 6 位酰胺侧链引入具有较大空间位阻的取代基, 、 如三苯甲基, 如苯取代异恶唑基, 由于空间位阻的影响,阻碍了 β 内酰胺酶向 β 内酰胺环的进攻,从而得到耐酶的青霉素类,如 苯唑西林。 (3)、通过在在 6 位酰胺侧链 α 碳原子上引入亲水性基团,如氨基,羟基、磺酸基等,使其 广谱,如氨苄西林等。 3.以土霉素为例叙述四环素类的化学不稳定性 答题要点:详见教材与课件 4. 试比较下列两个药物的生物活性大小,并说明理由
NO2 NO2

H C l2 C H C O N H

C C

OH H

HO H

C C

H N H C O C H C l2

C H 2O H (A )

C H 2O H (B )

答题要点:化合物 A、B 均为氯霉素,是氯霉素的光学异构体,氯霉素的分子结构中有 2 个 手性碳原子,有 4 个光学异构体,其中 A 异构体构型为 1R,2R(-)苏型,B 异构体构型为

1S,2S(+)苏型,根据构效关系,氯霉素的 4 个光学异构体中只有 1R,2R(-)苏型有抗菌 活性,因此抗菌作用 A 大于 B。


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